{"id":13143,"date":"2019-07-15T15:30:11","date_gmt":"2019-07-15T15:30:11","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13143"},"modified":"2019-07-15T15:30:11","modified_gmt":"2019-07-15T15:30:11","slug":"venetoclax-agents-hypomethylants-un-nouveau-standard","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/venetoclax-agents-hypomethylants-un-nouveau-standard\/","title":{"rendered":"V\u00e9n\u00e9toclax + agents hypom\u00e9thylants : un nouveau standard"},"content":{"rendered":"

V\u00e9n\u00e9toclax en association avec les agents hypom\u00e9thylants induisent des r\u00e9ponses rapides, profondes et durables chez les patients \u00e2g\u00e9s non pr\u00e9alablement trait\u00e9s in\u00e9ligibles \u00e0 une chimioth\u00e9rapie intensive.
\nVenetoclax in combination with hypomethylating agents induces rapid, deep, and durable responses in patients with AML ineligible for intensive therapy.<\/em>
\nD\u2019apr\u00e8s la communication orale de Pollyea DA et al., abstract #285, ASH 2018.
\n <\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h4>\n

Les patients ag\u00e9s > 65 ans atteints de leuc\u00e9mie aigu\u00eb my\u00e9loblastique (LAM) sont souvent in\u00e9ligibles au traitement intensif ou r\u00e9fractaires \u00e0 la chimioth\u00e9rapie et ont des pos- sibilit\u00e9s th\u00e9rapeutiques r\u00e9duites (1) . BCL-2 est un g\u00e8ne anti-apoptotique surexprim\u00e9 dans les LAM et associ\u00e9 \u00e0 une chimior\u00e9sistance et un mauvais\u00a0pronostic (2,3) . Le v\u00e9n\u00e9toclax est un in- hibiteur de BCL-2 utilis\u00e9 par voie orale et qui a montr\u00e9 des r\u00e9sultats promet- teurs en association avec les agents d\u00e9m\u00e9thylants (67% RC et RCi dans la phase 1 avec m\u00e9diane de dur\u00e9e de r\u00e9mission de 11 mois et m\u00e9diane de survie globale de plus de 17 mois) (4) .<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h4>\n

L\u2019objectif de cette \u00e9tude de phase 1b multicentrique \u00e9tait de v\u00e9rifier la s\u00e9- curit\u00e9 de l\u2019association v\u00e9n\u00e9toclax + d\u00e9citabine\/azacitidine chez les pa- tients de 60 ans ou plus avec une LAM et in\u00e9ligible au traitement d\u2019induction. Les autres objectifs \u00e9taient \u00e9galement de d\u00e9terminer les taux de RC, les taux de RCi, et la survie globale.\u00a0Les crit\u00e8res d\u2019inclusion et le sch\u00e9- ma de traitement sont illustr\u00e9s dans la figure 1<\/strong>. Les malades incluables avaient un \u00e2ge \u226560 ans, une LAM confirm\u00e9e au my\u00e9logramme, \u00e9taient in\u00e9ligibles \u00e0 un traitement intensif (cytarabine+anthracycline) et avaient un ECOG score 0\u20133 et des fonctions r\u00e9nales et h\u00e9patiques normales. Ils ne pouvaient pas \u00eatre inclus en cas de traitement pr\u00e9alable \u00e0 la cytarabine, en cas d\u2019atteinte du SNC, leucocytose >25 G\/L (hydrea autoris\u00e9e), une s\u00e9rologie positive pour HIV, HBV, HCV.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h4>\n

L\u2019escalade de dose a permis de d\u00e9ter- miner que la dose de v\u00e9n\u00e9toclax pour la phase 2 serait de 400mg. Ici sont pr\u00e9sent\u00e9s les r\u00e9sultats des patients trait\u00e9s par 400mg de v\u00e9n\u00e9toclax et d\u00e9citabine (n=31) ou azacitidine (n=84). La m\u00e9diane d\u2019\u00e2ge \u00e9tait de 72 et 75 ans dans les groupes VEN+DEC ET VEN+AZA. Globalement 1\/3 des patients avaient une mutation de TP53, 1\u20444 une mutation d\u2019IDH1\/2, 15% une mutation de FLT3, et 17% une mutation de NPM1.
\nLe caryotype \u00e9tait interm\u00e9diaire\/d\u00e9- favorable dans 60\/39% des patients trait\u00e9s par VEN+AZA et 52\/48% des patients trait\u00e9s par VEN+DEC. Un peu plus d\u2019un quart des patients avaient une LAM secondaire. Les effets se- condaires ont \u00e9t\u00e9 essentiellement des toxicit\u00e9s h\u00e9matologiques, neutro- p\u00e9nies f\u00e9briles (grade \u22653 : 29% avec aza et 65% avec d\u00e9citabine), pneu- monies (27 et 32% de grade 3 ou 4). Il y a eu tr\u00e8s peu de toxicit\u00e9s diges- tives de grade \u22653 (moins de 5%). La mortalit\u00e9 \u00e0 J30 \u00e9tait de 2% avec\u00a0azacitidine et 7% avec d\u00e9citabine. Il n\u2019y a pas eu de syndrome de lyse tu- moral biologique ou clinique. Il faut noter que des interruptions de trai- tement ont \u00e9t\u00e9 n\u00e9cessaires pour 2\/3 des patients, la majorit\u00e9 des cas pour permettre une r\u00e9cup\u00e9ration h\u00e9mato- logique apr\u00e8s disparition des blastes m\u00e9dullaires. Les taux de CR+CRi atteignent 71% dans le bras avec azacitidine et 74% dans le bras avec d\u00e9citabine, avec un temps m\u00e9dian jusqu\u2019\u00e0 r\u00e9mission de 1.2 et 1.9 mois respectivement, les patients recevant\u00a0en m\u00e9diane 6 cycles (figure 2A<\/strong>). La r\u00e9ponse \u00e9tait similaire dans les diff\u00e9- rents sous groupes de cytog\u00e9n\u00e9tique interm\u00e9diaire, d\u00e9favorable, les sous type de LAM de novo ou secondaire et dans les groupes mut\u00e9s IDH1\/2, NPM1, FLT3 et TP53, Avec une m\u00e9- diane de follow-up de 14.9 mois pour le groupe v\u00e9n\u00e9toclax\/azacitidine et 16.2 mois pour le groupe v\u00e9n\u00e9toclax\/ d\u00e9citabine, les m\u00e9dianes de dur\u00e9e de r\u00e9ponse sont de 21.2 mois (ven\/aza) et 15 mois (ven\/dec) chez les r\u00e9pon- deurs. La m\u00e9diane de survie globale est de 16.9 mois (ven\/aza) et 16.2 mois (ven\/dec) avec respectivement 57% et 61% des patients vivants \u00e0 12 mois. Les courbes de survie chez les r\u00e9pondeurs et non r\u00e9pondeurs sont pr\u00e9sent\u00e9es dans la figure 2B<\/strong>. Chez les patients r\u00e9pondeurs, 48% (ven\/aza) et 39% (ven\/dec) des patients obtiennent une MRD n\u00e9gative par cytom\u00e9trie en flux.<\/p>\n

Quels impacts sur les connais- sances et les pratiques cliniques ?<\/h4>\n

Cette \u00e9tude marque un tournant dans la prise en charge des patients de plus de 60 ans et in\u00e9ligible \u00e0 un traitement intensif. C\u2019est une avan- c\u00e9e majeure dans cette population de patient pour lesquels le traitement standard ne donne que des r\u00e9sultats m\u00e9diocres en terme de survie \u00e0 long terme. L\u2019association v\u00e9n\u00e9toclax + agents d\u00e9m\u00e9thylants \u00e0 d\u2019ailleurs \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9e par la FDA en cette fin d\u2019ann\u00e9e 2018 pour les patients de plus de 75 ans in\u00e9ligible au traitement intensif. Un essai randomis\u00e9 de phase 3 est en cours. La question va aussi se poser de traiter des patients plus jeunes et un essai de phase 2 est d\u2019ailleurs en cours chez les moins de 60 ans (NCT03573024).
\n 
\nCritique m\u00e9thodologique<\/strong>
\nL’objectif de cette \u00e9tude de phase 1b est de v\u00e9rifier la s\u00e9curit\u00e9 de l\u2019association v\u00e9n\u00e9toclax + d\u00e9citabine\/ azacitidine chez les patients de 60 ans ou plus avec une LAM et in\u00e9ligible au traitement d\u2019induction. La conception de l\u2019\u00e9tude et la s\u00e9curit\u00e9 des sujets sont deux priorit\u00e9s capitales dans une \u00e9tude de phase 1. Rappelons les 4 points importants \u00e0 v\u00e9rifier lors de la planification d’un essai de phase 1 :<\/p>\n

    \n
  1. sous-estimer l’importance de l’\u00e9tude de PK-PD;<\/li>\n
  2. choisir les mauvaises doses;<\/li>\n
  3. manque ou inad\u00e9quation de contr\u00f4les;<\/li>\n
  4. \u00e9chec de l’\u00e9valuation des biomarqueurs.<\/li>\n<\/ol>\n

    La principale diff\u00e9rence entre une \u00e9tude \u00e0 doses multiples croissantes (Multiple Ascending Dose<\/em>, i.e. MAD ou phase 1b) et une \u00e9tude \u00e0 dose ascendante unique (Simple Ascending Dose<\/em>, i.e. SAD ou phase 1a) r\u00e9side dans le nombre de doses administr\u00e9es \u00e0 des sujets individuels. Les sujets dans une phase 1b (MAD) re\u00e7oivent plusieurs doses du m\u00e9dicament \u00e0 l’\u00e9tude, alors que les sujets dans une \u00e9tude de phase 1a (SAD) ne re\u00e7oivent qu’une dose du m\u00e9dicament \u00e0 l’\u00e9tude.
    \nPuisque les autres objectifs \u00e9taient de d\u00e9terminer les taux de RC, les taux de RCi, et la survie globale, une alternative serait de proposer d\u2019\u00e9valuer simultan\u00e9ment la s\u00e9curit\u00e9 et l\u2019efficacit\u00e9 d\u2019associations th\u00e9rapeutiques dans un essai combin\u00e9 de phase 1-2.
    \n\"\"<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    V\u00e9n\u00e9toclax en association avec les agents hypom\u00e9thylants induisent des r\u00e9ponses rapides, profondes et durables chez les patients \u00e2g\u00e9s non pr\u00e9alablement trait\u00e9s in\u00e9ligibles \u00e0 une chimioth\u00e9rapie intensive. Venetoclax in combination with […]<\/p>","protected":false},"author":2,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[5],"tags":[2],"ppma_author":[442],"class_list":["post-13143","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-leucemies-aigues","tag-ash-2018","author-marion"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":442,"user_id":2,"is_guest":0,"slug":"marion","display_name":"HematoStat.net (M)","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png"},"first_name":"HematoStat.net (M)","last_name":"","user_url":"","description":""}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13143","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=13143"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13143\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=13143"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=13143"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=13143"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=13143"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}