{"id":13161,"date":"2019-09-19T09:07:04","date_gmt":"2019-09-19T07:07:04","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13161"},"modified":"2019-09-19T09:07:04","modified_gmt":"2019-09-19T07:07:04","slug":"venetoclax-cytarabine-un-duo-gagnant","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/venetoclax-cytarabine-un-duo-gagnant\/","title":{"rendered":"V\u00e9n\u00e9toclax + cytarabine : un duo gagnant"},"content":{"rendered":"
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\nV\u00e9n\u00e9toclax avec cytarabine faible dose induisent des r\u00e9ponses rapides, profondes et durables chez les patients \u00e2g\u00e9s non pr\u00e9alablement trait\u00e9s in\u00e9ligibles \u00e0 une chimioth\u00e9rapie intensive.
\nVenetoclax with Low-Dose Cytarabine Induces Rapid, Deep, and Durable Responses in Pr\u00e9c\u00e9dently Untreated Older Adults with AML Ineligible for Intensive Chemotherapy.<\/em>
\nD\u2019apr\u00e8s la communication orale de Wei A et al., abstract #284, ASH 2018.<\/p>\n
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Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h4>\n

Les patients ag\u00e9s > 65 ans atteints de leuc\u00e9mie aigu\u00eb my\u00e9loblastique (LAM) sont souvent in\u00e9ligible au traitement intensif ou r\u00e9fractaire la chimioth\u00e9rapie et ont des possibili- t\u00e9s th\u00e9rapeutiques r\u00e9duites(1). BCL-2est un g\u00e8ne anti-apoptotique surex- prim\u00e9 dans les LAM et associ\u00e9 \u00e0 une chimior\u00e9sistance et un mauvais pro- nostic(2,3). Le v\u00e9n\u00e9toclax est un inhi- biteur de Bcl2 utilis\u00e9 par voie orale et qui a montr\u00e9 des taux de r\u00e9mis- sion de plus de 60% en association \u00e0 la cytarabine faible dose(4).<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h4>\n

Il s\u2019agit d\u2019une \u00e9tude de phase 1\u20442 multicentrique incluant les patients atteints de LAM de plus de 60 ans et in\u00e9ligible \u00e0 un traitement intensif. L\u2019objectif principal est de d\u00e9termi- ner l\u2019efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 de 600 mg de v\u00e9n\u00e9toclax en association \u00e0 la cytarabine faible dose (LDAC). Les objectifs secondaires sont le taux de r\u00e9mission (CR, CRi), la dur\u00e9e de la r\u00e9ponse et la survie globale.\u00a0Les malades incluables avaient un \u00e2ge \u226560 ans, une LAM confirm\u00e9e au my\u00e9logramme, sont in\u00e9ligibles \u00e0 un traitement intensif (cytarabine+ anthracycline) et un ECOG score 0\u20132 pour les patients \u226575ans ou un ECOG score 0\u20133 pour les patients de 60-74 ans et des fonctions r\u00e9nales et h\u00e9patiques normales. Ne pou- vaient pas \u00eatre inclus les patients ayant re\u00e7u un traitement pr\u00e9alable \u00e0 la cytarabine, une atteinte du SNC, une leucocytose >25 G\/L (hydrea au- toris\u00e9e), une s\u00e9rologie positive pour HIV, HBV, HCV.<\/p>\n

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R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h4>\n

Le traitement administr\u00e9 \u00e9tait de la cytarabine : LDAC: 20 mg\/m2 de J1 \u00e0 J10 avec un sch\u00e9ma d\u2019escalade de dose de v\u00e9n\u00e9toclax en 5 jours initia- lement puis 4 jours pour atteindre 600 mg par jour (figure 1A<\/strong>).
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\"Figure

Figure 1 : sch\u00e9ma th\u00e9rapeutique de l\u2019\u00e9tude avec escalade dose du Venetoclax en 4 jours.<\/p><\/div>
\nDeux patients ont pr\u00e9sent\u00e9s un syndrome de lyse tumorale uniquement biologique avec le sch\u00e9ma d\u2019escalade en 5 jours et 4 jours, respectivement. L\u2019\u00e9tude a inclus 82 patients ag\u00e9s de 74 ans, dont 29% avec PS>1, 49% de LAM secondaire dont 29% pr\u00e9alablement trait\u00e9s par agents hypom\u00e9thylants (HMA). L\u2019examen cytog\u00e9n\u00e9tique \u00e9tait interm\u00e9diaire dans 60% des cas, d\u00e9favorable dans 32% des cas et le profil mutation- nel \u00e9tait le suivant : mutation FLT3 (14%), TP53 (14%), IDH1\/IDH2 (25%), NPM1 (13%). Les patients ont re\u00e7u en m\u00e9diane 5 cycles avec une dur\u00e9e m\u00e9diane de traitement de 4.2 mois. Les principaux effets se- condaires de grade 3\u20444 ont \u00e9t\u00e9 des toxicit\u00e9s h\u00e9matologiques (1\/3 des patients), hypokali\u00e9mie (15%). Les SAE survenus chez plus de 5% des patients ont \u00e9t\u00e9 les suivants : an\u00e9mie (31%), neutrop\u00e9nie f\u00e9brile (27%), pneumonie (10%), sepsis (7%).<\/p>\n

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\nLes r\u00e9ponses compl\u00e8tes (CR) et r\u00e9ponses compl\u00e8tes sans r\u00e9cup\u00e9ration h\u00e9matologique (CRi) sont de 54% (26+28). Les r\u00e9ponses ont \u00e9t\u00e9 meilleures dans le groupe cytog\u00e9n\u00e9tique interm\u00e9diaire (63%) que d\u00e9favorable (42%), chez les patients non trait\u00e9s par HMA (62%) par rapport aux patients pr\u00e9alablement expos\u00e9s (33%) , et dans les formes de novo (71%) versus<\/em> secondaire (35%) (figure 2A<\/strong>). Le temps m\u00e9dian jusqu\u2019\u00e0 la premi\u00e8re r\u00e9ponse a \u00e9t\u00e9 de 1.4 mois (0.8-14.9) et jusqu\u2019\u00e0 la meilleure r\u00e9ponse de 2.8 mois. La m\u00e9diane de dur\u00e9e de r\u00e9mission apr\u00e8s obtention de la RC\/ RCi \u00e9tait de 8.1 mois (5.3-14.9).
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\"Figure

Figure 2A : taux de r\u00e9mission globale et dans chaque sous-groupe de patients.<\/p><\/div><\/p>\n

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\nAvec une m\u00e9diane de suivi de 20 mois, la survie m\u00e9diane est de 10.1 mois (5.7-14.2) avec une mortalit\u00e9 pr\u00e9coce \u00e0 30 jours de 6%. Pour les patients atteignant une RC, la m\u00e9- diane de survie n\u2019est pas atteinte alors que pour le groupe de RC+RCi la m\u00e9diane de survie est de 18.4 mois alors que la m\u00e9diane de sur- vie \u00e9tait de 3.5 mois pour les autres patients non r\u00e9pondeurs. \u00c0 12 mois, le pourcentage de patients vivants \u00e9tait de 100% pour les patients at- teignant une RC, 73% pour les patients en RC+RCi, et seulement 5% pour les non r\u00e9pondeurs (figure 2B<\/strong>). Une n\u00e9gativit\u00e9 de la MRD en cytom\u00e9trie en flux a \u00e9t\u00e9 obtenu chez 20% des patients. Quarante-six pourcent des patients atteignent l\u2019ind\u00e9pendance transfusionnelle (sang et plaquettes). Plus de 90% des patients r\u00e9pondeurs ont une r\u00e9cup\u00e9ration plaquettaire \u00e0 J53 et une r\u00e9cup\u00e9ration des neutrophiles \u00e0 J64.
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\"Figure

Figure 2B :survie globale chez les patients atteignant une RC, chez les patients en RC+RCi et chez les patients non r\u00e9pondeurs.<\/p><\/div><\/p>\n

Quels impact sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h4>\n<\/div>\n
\nLe traitement par cytarabine seule chez le sujet \u00abunfit<\/em>\u00bb est connu et donne environ 18% de RC avec une m\u00e9diane de survie de moins de 6 mois et une mortalit\u00e9 pr\u00e9coce de 26% chez des patients tr\u00e8s comparables (m\u00e9diane \u00e2ge proche de 75 ans). Il faut pr\u00e9ciser que les RC sans r\u00e9cup\u00e9ration h\u00e9matologique n\u2019\u00e9tait pas compt\u00e9es \u00e0 l\u2019\u00e9poque. Cette comparaison m\u00eame historique montre qu\u2019il y a une am\u00e9lioration du taux de RC et surtout de la survie par l\u2019association cytarabine faible dose et v\u00e9n\u00e9toclax. Bien plus encore le taux de mortalit\u00e9 pr\u00e9coce est faible de l\u2019ordre de 6%, ce qui fait de cette associa- tion un traitement tr\u00e8s prometteur. La m\u00e9diane de dur\u00e9e de r\u00e9mission chez les patients r\u00e9pondeurs est de 8 mois ce qui correspond \u00e0 un progr\u00e8s signi- ficatif chez ces patients au pronostic catastrophique \u00e0 court terme. Cette association \u00e0 d\u2019ailleurs \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 par la FDA pour le traitement de 1\u00e8re ligne des patients \u00e2g\u00e9s \u00abunfit<\/em>\u00bb et atteints de LAM. Bien s\u00fbr un essai randomis\u00e9 serait id\u00e9al mais les diff\u00e9rences de r\u00e9ponses par rapport \u00e0 ce que l\u2019on conna\u00eet de la cytarabine seule sont si importantes qu\u2019il est difficile de penser que cette association ne ferait pas mieux que la cytarabine seule dans un essai contr\u00f4l\u00e9.<\/p>\n
R\u00e9f\u00e9rences :<\/h5>\n
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  1. Kantarjian H, et al.<\/strong> Blood 2010; 116: 4422-9.<\/em><\/li>\n
  2. Lagadinou E, et al.<\/strong> Cell Stem Cell 2013; 12: 329-41.<\/em><\/li>\n
  3. Pan R, et al.<\/strong> Blood 2015; 126: 363-72.<\/em><\/li>\n
  4. Wei et al.<\/strong> Blood 2916 ; 128 :102<\/em><\/li>\n
  5. Burnett AK et al.<\/strong> Cancer. 2007 Mar 15;109(6):1114-24.<\/em><\/li>\n<\/ol>\n
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    Critique m\u00e9thodologique<\/h4>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n
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    \nL\u2019objectif de cette \u00e9tude est de d\u00e9terminer l\u2019efficacite et la s\u00e9curit\u00e9 de 600mg de v\u00e9n\u00e9toclax en association a la cytarabine faible dose (LDAC) en termes de taux de r\u00e9mission (CR, CRi), de dur\u00e9e de la r\u00e9ponse et de survie globale. La figure 2B<\/strong> repr\u00e9sente la survie globale chez les patients atteignant une RC, chez les patients en RC+RCi et chez les patients non r\u00e9pondeurs.
    \nRappelons que l\u2019analyse trop souvent \u00ab classique \u00bb qui consiste \u00e0 comparer la survie des patients en fonction du statut d\u2019un \u00e9v\u00e9nement survenu apr\u00e8s le d\u00e9but de l\u2019\u00e9tude est biais\u00e9e. Dans cette \u00e9tude, il faut donc s’assurer que les patients ont tous un d\u00e9lai avec comme date d’origine, l’entr\u00e9e dans l’\u00e9tude.
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