{"id":13167,"date":"2019-09-19T09:15:51","date_gmt":"2019-09-19T09:15:51","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13167"},"modified":"2019-09-19T09:15:51","modified_gmt":"2019-09-19T09:15:51","slug":"rituximab-ino-mini-hypercvd-blina-qui-dit-mieux","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/rituximab-ino-mini-hypercvd-blina-qui-dit-mieux\/","title":{"rendered":"Rituximab + Ino + mini-hyperCVD +\/- Blina : qui dit mieux ?"},"content":{"rendered":"
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\nInotuzumab Ozogamicin en association avec une chimioth\u00e9rapie de faible intensit\u00e9 (mini-hyper-CVD) Vs chimioth\u00e9rapie intensive standard (hyper- CVAD) comme traitement de premi\u00e8re ligne pour les patients ag\u00e9s atteint de LAL \u00e0 chromosome Philadelphie n\u00e9gative : analyse de score de propension.
\nInotuzumab Ozogamicin in Combination with Low-Intensity Chemotherapy (mini-hyper-CVD) Vs. Standard Intensive Chemotherapy (hyper-CVAD) As Frontline Therapy for Older Patients with Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): A Propensity Score Analysis.<\/em>
\nD\u2019apr\u00e8s la communication orale de Sasaki K et al., abstract #34, ASH 2018.<\/p>\n
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Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h4>\n

Le traitement des LAL Ph n\u00e9gative du sujet \u00e2g\u00e9 repr\u00e9sente un v\u00e9ritable challenge \u00e0 l\u2019heure actuelle. \u00c0 l\u2019inverse des LAL Ph+ pour lesquelles la chimio- th\u00e9rapie a \u00e9t\u00e9 r\u00e9duite gr\u00e2ce l\u2019arriv\u00e9e des ITKs, le traitement des LAL Ph- repose toujours sur l\u2019administration de chimioth\u00e9rapie standard dont la tol\u00e9- rance est moyenne chez les sujets \u00e2g\u00e9s. La survie m\u00e9diane actuelle dans cette population est de moins d\u20191 an(1,2). L\u2019arriv\u00e9e de nouvelles th\u00e9rapies dis- ponibles pour les rechutes de LAL-B telles que le blinatumomab (Blina) ou bien l\u2019inotuzumab ozogamycin (INO) pose la question de leurs utilisations en premi\u00e8re ligne notamment chez le sujet \u00e2g\u00e9 en raison d\u2019un profil de to- l\u00e9rance favorable en comparaison \u00e0 la chimioth\u00e9rapie standard.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h4>\n

L\u2019objectif de l\u2019\u00e9tude \u00e9tait de comparer le devenir des patients atteints de LAL Ph n\u00e9gatif nouvellement diagnostiqu\u00e9es et trait\u00e9es par INO+mini-hyper-CVD \u00e0 une cohorte de patients trait\u00e9s par hyper-CVAD (bras standard). Des ana- lyses univari\u00e9es et multivari\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9es afin d\u2019identifier des facteurs pronostiques de la survie globale (OS).\n<\/p><\/div>\n

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R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h4>\n

Il s\u2019agit d\u2019une \u00e9tude r\u00e9trospective et monocentrique de patient trait\u00e9 au MD Anderson cancer center. Le temps du traitement jusqu\u2019\u00e0 la greffe a \u00e9t\u00e9 trai- t\u00e9 comme une variable temps d\u00e9pen- dante. Afin de pouvoir comparer les cohortes, un appariement avec calcul de score de propension a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9. Cette \u00e9tude a inclus 135 patients de plus de 60 ans trait\u00e9s soit par INO+- mini-hyper-CVD (n=58) ou hyper-CVAD (n=77). Le sch\u00e9ma de traitement du bras INO est r\u00e9sum\u00e9 dans la figure 1<\/strong>. Au d\u00e9marrage de l\u2019\u00e9tude, le traitement comporte 8 cycles de mini-hyper-CVD avec dose r\u00e9duite de cyclophosphamide (-50%), dexam\u00e9thasone (-50%), dis- parition des anthracyclines, r\u00e9duc- tion du m\u00e9thotr\u00e9xate (-75%) et de la cytarabine (-83%). L\u2019inotuzumab est inject\u00e9 \u00e0 J3 pour les 4 premiers cy- cles, le rituximab J2 et J8 pour les 4 premiers cycles en cas de positivit\u00e9 du CD20 et des injections intrath\u00e9cales sont pr\u00e9vues \u00e0 raison de 8 au total (2 par cycles pendant les 4 premiers cy- cles). Il faut noter que la dose d\u2019INO a vari\u00e9 au cours de l\u2019\u00e9tude. Les 6 premiers patients ont re\u00e7u 1.3mg\/m2au cycle 1 (C1) puis 0.8mg\/m2 au C2C3C4. Pour une raison qui n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 expliqu\u00e9e, la dose d\u2019INO a ensuite \u00e9t\u00e9 port\u00e9e \u00e0 1.8mg\/m2 C1 et 1.3mg\/m2C2C3C4 (patients 7 \u00e0 34). En raison de la survenue de maladie veino- occlusive (MVO), la dose a \u00e9t\u00e9 ensuite r\u00e9duite \u00e0 1.3mg\/m2 au C1 et 1mg\/m2aux C2C3C4 (patients 35 \u00e0 49). Les auteurs pr\u00e9cisent qu\u2019ils on r\u00e9duits encore la dose d\u2019INO afin de mini- miser le risque de MVO : 0.9g\/m2C1 et 0.6mg\/m2 C2C3C4 (patients 50 \u00e0 58).
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\"Figure

Figure 1 : sch\u00e9ma d\u2019administration du traitement Mini-HCVD + INO +\/-blinatumomab dans les LAL en premi\u00e8re ligne.<\/p><\/div><\/p>\n

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\nLe traitement se termine par un en- tretien pendant 3 ans (POMP). Vous avez tout compris ? Et ce n\u2019est pas finicarlesch\u00e9maa\u00e9t\u00e9ensuiteen- core modifi\u00e9 \u00e0 partir du patient 50 par l\u2019ajout de blinatumomab 4 cy- cles en consolidation et 4 cycles en maintenance. La maintenance a \u00e9t\u00e9 r\u00e9duite \u00e0 18 mois. Aucune raison n\u2019a \u00e9t\u00e9 \u00e9voqu\u00e9e pour expliquer ces changements dans le sch\u00e9ma th\u00e9rapeutique. Les patients trait\u00e9s par le bras INO+mini-hyper-CVD+\/-blinatumomab (n=58) ont \u00e9t\u00e9 compar\u00e9s aux patients trait\u00e9s par HyperCVAD standard (n=77). Les 2 cohortes de patients trait\u00e9s sont diff\u00e9rentes puisque 30% des patients trait\u00e9s par le bras standard avait un PS \u22652 contre seulement 14% dans le bras exp\u00e9rimental (p=0.028). Il y avait \u00e9galement une diff\u00e9rence dans l\u2019ex- pression du CD22 plus forte dans le groupe de patient trait\u00e9 par le bras INO (90 vs 97%, p0.001) et un traitement par rituximab plus fr\u00e9quent dans le bras INO (47% vs79%, p<0.001). Les auteurs ont match\u00e9s 38 patients du groupe INO avec 38 patients du bras standard \u00e0 l\u2019aide des variables suivantes : \u00e2ge, PS, leucocytose initiale, le pourcentage de blastes dans le sang et la moelle, la cytog\u00e9n\u00e9tique, le pourcentage d\u2019expression du CD20\/ CD22 par les blastes et l\u2019atteinte du SNC initiale. Apr\u00e8s appariement, les 2 groupes ne pr\u00e9sentaient plus de diff\u00e9rences significatives en tout cas sur l\u2019ensemble des variables.<\/p>\n
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\nLe groupe INO obtient 98% de CR\/ Cri\/CRp contre 88% pour le bras standard (p=0.037), un taux de d\u00e9c\u00e8s plus faible (0 vs 8%,p=0.03) et un taux de d\u00e9c\u00e8s en r\u00e9mission \u00e0 3 mois plus faible (5 vs 17%, p=0.032). Apr\u00e8s \u00abmatching<\/em>\u00bb, les diff\u00e9rences ne sont plus significatives pour la r\u00e9ponse (97 vs90%, p=0.361), les d\u00e9c\u00e8s pr\u00e9- coces (0 vs<\/em> 5%, p=0.493), et d\u00e9c\u00e8s toxiques \u00e0 3 mois (5 vs<\/em> 13%, p=0.21). Les courbes de survie sans \u00e9v\u00e9nement (EFS) et de survie globale (OS) sont pr\u00e9sent\u00e9es dans la figure 2<\/strong> avec les cohortes sans et avec matching<\/em>. L\u2019EFS \u00e0 3 ans dans les cohortes match\u00e9es est de 64% pour le bras INO contre 34% dans le bras HyperCVAD standard (p=0.003). L\u2019analyse multivari\u00e9e a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e sur la cohorte non appari\u00e9e et montre que l\u2019\u00e2ge (HR 1.045, 95%CI 1.007-1.085, p=0.019) est un facteur pronostic ind\u00e9pendant de mortalit\u00e9 et que le traitement exp\u00e9rimental avec INO+mini-hyper-CVD+\/- blinatumomab r\u00e9duit la mortalit\u00e9 de 45% (HR 0.55, 95%CI 0.332- 0.911, p=0.02). Les taux de r\u00e9- mission sont peu diff\u00e9rent entre les 2 bras de traitement apr\u00e8s appariement, ce qui laisse penser que la profondeur de la r\u00e9ponse est meilleure dans le groupe INO+mini-hyper-CVD+\/- blinatumomab par rapport \u00e0 l\u2019HyperCVAD standard, Les donn\u00e9es de MRD n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es.
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\"Figure

Figure 2 : probabilit\u00e9 de survie sans \u00e9v\u00e9nement (A) et de survie globale (B) dans les cohortes non match\u00e9es et match\u00e9es.<\/p><\/div><\/p>\n

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Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h4>\n

Les donn\u00e9es pr\u00e9sentent de nombreux biais mais il s\u2019agit l\u00e0 d\u2019un traitement no- vateur qui s\u2019accompagne d\u2019une grande efficacit\u00e9etsurtoutd\u2019uneincidencede d\u00e9c\u00e8s pr\u00e9coce faible. Bien sur, une \u00e9tude randomis\u00e9e control\u00e9e serait n\u00e9cessaire mais elles sont difficiles \u00e0 conduire dans cette population peu fr\u00e9quente de sujet fragile. L\u2019association de inotuzumab blinatumomab et rituximab avec de petite dose de chimioth\u00e9rapie sera surement une association prometteuse et peut devenir un standard \u00e0 la lecture du taux de r\u00e9mission et de la faible mortalit\u00e9.<\/p>\n

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R\u00e9f\u00e9rences<\/h5>\n
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  1. Subramanian et al.<\/strong>\u00a0Blood 2013 ; 122 :1404.<\/em><\/li>\n
  2. Li et al.<\/strong> Blood 2016 ;\u00a0128 :3981.<\/em><\/li>\n<\/ol>\n
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    Critique m\u00e9thodologique<\/h4>\n
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    \nIl s’agit d’une \u00e9tude monocentrique r\u00e9trospective dont l’objectif \u00e9tait de comparer le devenir des patients atteints de LAL Ph- nouvellement diagnostiqu\u00e9s et trait\u00e9s par INO+mini-hyper-CVD \u00e0 une cohorte de patients trait\u00e9s par hyper-CVAD (bras standard). Nous sommes dans le cadre d’une \u00e9tude observationnelle et non exp\u00e9rimentale, et par cons\u00e9quent il n’y a pas de relation causale possible \u00e0 cause du possible changement du sch\u00e9ma th\u00e9rapeutique.\u00a0De plus, la m\u00e9diane de suivi est indispensable pour pouvoir analyser une \u00e9tude de survie. Attention donc \u00e0 ne pas interpr\u00e9ter une courbe de survie sans tenir compte du nombre de sujets \u00e0 risque encore inclus au moment de la fin du suivi qui devrait \u00eatre repr\u00e9sent\u00e9 dans la figure 2.
    \nEnfin, nous devons nous assurer que les arr\u00eats de traitements, les d\u00e9viations aux protocoles et les traitements concomitants ont \u00e9t\u00e9 recueillis et sont convenablement document\u00e9s.
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