{"id":13247,"date":"2019-10-03T12:39:30","date_gmt":"2019-10-03T12:39:30","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13247"},"modified":"2019-10-03T12:39:30","modified_gmt":"2019-10-03T12:39:30","slug":"les-bienfaits-dune-association-ibrutinib-i-avec-les-car-t","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/les-bienfaits-dune-association-ibrutinib-i-avec-les-car-t\/","title":{"rendered":"Les bienfaits d\u2019une association ibrutinib (i) avec les CAR-T"},"content":{"rendered":"

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Le traitement par immunoth\u00e9rapie utilisant les CAR-T anti-CD19 (CART19) est une avanc\u00e9e majeure chez les patients avec une LLC r\u00e9fractaire aux traitements habituels. Elle permet des RC durables (Porter, Sci Tr Med 2015). Les \u00e9tudes pr\u00e9-cliniques sugg\u00e8rent une synergie entre l\u2019utilisation des CAR T cells anti-CD19 en association avec l\u2019ibrutinib (i).<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Cette \u00e9tude concerne des patients avec une LLC non en RC, apr\u00e8s au moins 6 mois de traitement par i. Les cellules T, transduites par un lentivirus, expriment un CAR comprenant CD3z, 4-1BB et un anti-CD19 humanis\u00e9 scFv (CTL119). La lymphod\u00e9pl\u00e9tion, r\u00e9alis\u00e9e 1 semaine avant l\u2019administration sur 3 jours des CAR T \u00e0 la dose de 1-5×108 CTL119 dos\u00e9es \u00e0 10%, 30% ou 60% de la dose totale planifi\u00e9e.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

La production des CTL119 (Novartis). a \u00e9t\u00e9 possible dans tous les cas. Vingt patients ont \u00e9t\u00e9 inclus et 19 ont re\u00e7u le traitement par CAR T. Un patient n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 trait\u00e9 en raison de la transformation en grandes cellules et de la survenue concomitante d\u2019un ad\u00e9nocarcinome). Quinze patients sont des hommes avec un \u00e2ge m\u00e9dian de 62 (42-76) ; 5 patients ont re\u00e7u en premi\u00e8re ligne un traitement par i. Pour les autres 14 patients, le nombre de lignes ant\u00e9rieures de traitement est de 2 (1-16). Trois patients ont re\u00e7u ant\u00e9rieurement les CART19 (CTL019) sans i. Onze patients pr\u00e9sentent des anomalies du chromosome 17p ou des mutations de TP53 et 3 autres patients des anomalies du chromosome 11q22 ou d\u2019ATM. Tous les patients ont une atteinte m\u00e9dullaire (21% : 7-63%). Les 9 patients ont re\u00e7u au moins 2 doses de CTL119 doses. Le nombre m\u00e9dian de CAR-T administr\u00e9 est de 5.3×106\/kg (2.0-7.5). Dix-huit sur dix-neuf patients ont pr\u00e9sent\u00e9 (95%) un syndrome de relargage des cytokines (CRS) avec une m\u00e9diane de grade 2. Le grade du CRS est respectivement de grade 1-2 et 3-4 chez 15 et 3 patients. Deux patients ont re\u00e7u du tocilizumab. Des 5 patients pr\u00e9sentant une enc\u00e9phalopathie, \u00e9taient CTCAE gr 1, 2 gr 2 and 1 gr 4. Un patient est d\u00e9c\u00e9d\u00e9 \u00e0 J14 d\u2019une arythmie cardiaque pendant un \u00e9pisode de neurotoxicit\u00e9 observ\u00e9e apr\u00e8s r\u00e9solution du CRS. Le suivi m\u00e9dian des patients est de 18.5 mois (8-28). \u00c0 3 mois, 14 patients (patients) sont \u00e9valuables pour\u00a0la r\u00e9ponse ; CR (6 patients), PR (4 patients), SD (3 patients), PD (1 patient). Les r\u00e9ponses m\u00e9dullaires obtenues \u00e0 3 mois chez 18 patients sont les suivantes : CR chez 17 patients (94%), dont 15 patients avec une MRD ind\u00e9tectable \u00e9valu\u00e9e par CMF 9 couleurs. La MRD a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9e \u00e0 3 mois par s\u00e9quen\u00e7age des g\u00e8nes des immunoglobulines (limite de d\u00e9tection d\u2019une cellule B parmi 1×106 cellules nucl\u00e9es). Quatorze sur dix-huit patients ont une MRD ind\u00e9tectable et les 4 autres patients une r\u00e9duction de 3.36, 4.76, 1.79 et 0.48 log10 du clone leuc\u00e9mique par rapport \u00e0 la valeur initiale. \u00c0 12 mois, 11 patients ont une \u00e9valuation m\u00e9dullaire ; 10 (91%) patients ont une CR morphologique et 1 patient est en rechute. Des 10 patients en RC morphologique, 3 patients ont une MRD d\u00e9tectable (3.58, 2.34, 3.79 log10 r\u00e9duction) et les autres patients ont une MRD d\u00e9tectable. Des 3 patients qui ont re\u00e7u des CTL019 murins ant\u00e9rieurement, 2 sont en MRD d\u00e9tectable et en CR at 12 mois et 1 patient r\u00e9fractaire aux CTL119 humanis\u00e9s. Six patients ont arr\u00eat\u00e9 I apr\u00e8s un d\u00e9lai m\u00e9dian de 8 mois (3-12) par toxicit\u00e9 (n=2) ou choix du pt (n=4). Cinq patients restent MRD ind\u00e9tectable apr\u00e8s un court suivi. Au total, 16\/18 patients restent en RC morphologique et\/ou CMF au dernier suivi.
\nEn conclusion, cette \u00e9tude montre que l\u2019association CART et i permet l\u2019obtention d\u2019un taux de RC de 43% avec une RC m\u00e9dullaire dans 94% incluant une MRD ind\u00e9tectable dans 78% des cas.
\n

\"\"

Figure 1 : r\u00e9ponses\u00a0obtenues chez les\u00a0patients trait\u00e9s par\u00a0CAR-T et ibrutinib.<\/p><\/div><\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Des r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires mais encourageants chez des patients tr\u00e8s r\u00e9fractaires. La place de ce traitement et le co\u00fbt restent \u00e0 mieux pr\u00e9ciser.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Sur le plan m\u00e9thodologique cette \u00e9tude d\u2019intervention, que l\u2019on peut qualifier d\u2019essai de phase pr\u00e9coce, pr\u00e9sente comme limite m\u00e9thodologique principal, l\u2019absence d\u2019hypoth\u00e8se a priori qui aurait permis de conclure. L\u2019\u00e9tude ne peut fournir semble-t-il que des pourcentages et pas de conclusion. Int\u00e9ressant donc sur le plan clinique mais incomplet.
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