{"id":13393,"date":"2019-10-30T11:07:13","date_gmt":"2019-10-30T11:07:13","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13393"},"modified":"2019-10-30T11:07:13","modified_gmt":"2019-10-30T11:07:13","slug":"jamais-2-sans-trois-esperons-que-non","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/jamais-2-sans-trois-esperons-que-non\/","title":{"rendered":"Jamais 2 sans trois : esp\u00e9rons que non !"},"content":{"rendered":"

Un traitement par l\u2019anticorps monoclonal Cael-101 (11-1F4) am\u00e9liore le strain longitudinal parall\u00e8lement \u00e0 la baisse du NTproBNP chez des patients avec une amylose AL cardiaque.
\nImprovement in Global Longitudinal Strain (GLS) Correlates with NTProbnp Response in Patients with Cardiac Amyloidosis Treated on a Phase 1b Study of Anti-Amyloid Mab Cael-101.<\/em>
\nD\u2019apr\u00e8s la communication orale de Bhutani D et al., abstract #958, ASH 2018.<\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Les traitements de l\u2019amylose AL reposent pratiquement uniquement sur l\u2019\u00e9limination des cellules B monoclonales responsables de la s\u00e9cr\u00e9tion des chaines l\u00e9g\u00e8res amylo\u00efdog\u00e8nes, permettant, si elles baissent suffisamment, l\u2019\u00e9limination extr\u00eamement lente par l\u2019organisme des d\u00e9p\u00f4ts constitu\u00e9s. Avoir un m\u00e9dicament capable d\u2019acc\u00e9l\u00e9rer cette \u00e9limination serait un grand progr\u00e8s dans cette maladie o\u00f9 les r\u00e9ponses d\u2019organes peuvent mettre plus d\u2019un an \u00e0 appara\u00eetre une fois la r\u00e9ponse h\u00e9matologique obtenue.
\nAu d\u00e9but de l\u2019ann\u00e9e 2018, trois anticorps \u00e9taient en cours d\u2019essai. Le plus avanc\u00e9, avec plus de 400 patients trait\u00e9s, le NEOD001 est un anticorps reconnaissant un \u00e9pitope conformationnel des fibrilles d\u2019amylose. Une \u00e9tude de phase 1\/2 portant sur 67 patients \u00e9tait extr\u00eamement encourageante avec des r\u00e9ponses cardiaques, r\u00e9nales et neurologiques chez la majorit\u00e9 des patients trait\u00e9s(1). Deux \u00e9tudes randomis\u00e9es en double aveugle contre placebo avaient \u00e9t\u00e9 conduites, une phase 2 ayant inclus 136 patients en r\u00e9ponse h\u00e9matologique avec une atteinte cardiaque persistante au moins 6 mois apr\u00e8s la fin du traitement et une \u00e9tude de phase 3 chez des patients na\u00effs trait\u00e9s par VCD + NEOD001 ou placebo. Les r\u00e9sultats ne montrent aucune diff\u00e9rence pour la r\u00e9ponse cardiaque entre le NEOD001 et le placebo dans l\u2019\u00e9tude de phase 2 et une \u00e9tude de futilit\u00e9 dans l\u2019\u00e9tude de phase 3 a montr\u00e9 qu\u2019il n\u2019y aurait pas de diff\u00e9rence de survie entre les 2 bras. Le laboratoire Prothena a arr\u00eat\u00e9 le d\u00e9veloppement de cet anticorps. Nous attendons la publication de l\u2019ensemble des r\u00e9sultats de ces \u00e9tudes puisqu\u2019il existe un doute sur l\u2019existence de r\u00e9ponses r\u00e9nales. La 2\u00e8me approche, d\u00e9velopp\u00e9e par l\u2019\u00e9quipe de Mark Pepys \u00e0 Londres, est un peu plus complexe. Elle combine 2 traitements, une premi\u00e8re mol\u00e9cule, le CPHPC capable d\u2019\u00e9liminer du s\u00e9rum la SAP (Serum Amyloid Prot\u00e9in<\/em>), prot\u00e9ine pentam\u00e9rique ayant une grande affinit\u00e9 pour les d\u00e9p\u00f4ts d\u2019amylose, puis un anticorps monoclonal anti-SAP venant se fixer sur la SAP pr\u00e9sente dans les d\u00e9p\u00f4ts, quelque soit le type d\u2019amylose, et capable de recruter des macrophages pour les \u00e9liminer. Plusieurs publications ont montr\u00e9 la validit\u00e9 de cette approche(2,3) mais les essais chez l\u2019homme ont \u00e9t\u00e9 tr\u00e8s lents du fait de la complexit\u00e9 du traitement n\u00e9cessitant une hospitalisation de 3 semaines. Nous avons appris \u00e0 l\u2019ASH l\u2019abandon de cette 2\u00e8me approche du fait d\u2019un manque d\u2019efficacit\u00e9 en dehors du foie et de la survenue d\u2019une vascularite chez un patient. Le 3\u00e8me anticorps est comme le NEOD001 un anticorps reconnaissant un \u00e9pitope conformationel des fibrilles et a \u00e9t\u00e9 lui aussi d\u00e9velopp\u00e9 par l\u2019\u00e9quipe d\u2019Alan Solomon. Contrairement au NEOD001 il y a des donn\u00e9es solides, de capacit\u00e9 d\u2019\u00e9limination des amylo\u00efdomes et d\u2019imagerie des d\u00e9p\u00f4ts(4,5), pour confirmer qu\u2019il a une affinit\u00e9 importante pour les d\u00e9p\u00f4ts d\u2019amylose. Une premi\u00e8re \u00e9tude de phase Ia\/Ib a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9(6) montrant des r\u00e9sultats encourageant avec 10 patients sur 14 ayant une r\u00e9ponse d\u2019organe apr\u00e8s une seule injection avec une tol\u00e9rance excellente.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Cette pr\u00e9sentation reprend, parmi les m\u00eames 19 patients de la phase 1b d\u2019escalade de dose (figure 1<\/strong>), les 10 patients avec une atteinte cardiaque et s\u2019int\u00e9resse au strain longitudinal. Le strain longitudinal est une mesure de la d\u00e9formation longitudinale du ventricule gauche pendant la systole. Il est int\u00e9ressant dans les amyloses pour le diagnostic avec une alt\u00e9ration pr\u00e9coce et un aspect typique en cocarde li\u00e9 au respect de la pointe et pour le pronostic qui est clairement d\u00e9pendant de sa valeur. L\u2019objectif de cet \u00e9tude est de confirmer la r\u00e9alit\u00e9 des r\u00e9ponses cardiaques mesur\u00e9es sur la baisse du NT-proBNP par l\u2019am\u00e9lioration du strain.
\n

\"Figure

Figure 1 : sh\u00e9ma de l’\u00e9tude.<\/p><\/div><\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019\u00e2ge m\u00e9dian des 10 patients \u00e9tait 63 ans, de 37 \u00e0 79 ans. Sept patients avaient \u00e9galement une atteinte r\u00e9nale et 2 \u00e0 4 patients des atteintes digestives, h\u00e9patiques, neurologique ou des tissus mous. Le nombre m\u00e9dian de lignes de chimioth\u00e9rapie \u00e9tait 2, de 1 \u00e0 4 lignes avec 78% des patients ayant re\u00e7u un inhibiteur du prot\u00e9asome. La m\u00e9diane du NT-proBNP \u00e9tait de 1189 ng\/l (699-3964). Sur les 8 patients qui \u00e9taient \u00e9valuables pour la r\u00e9ponse cardiaque avec le NT-proBNP 6 ont r\u00e9pondu avec une baisse de plus de 30% et 4 des 7 patients avec une atteinte r\u00e9nale du taux s\u00e9rique de NT-proBNP ont eu une r\u00e9ponse r\u00e9nale avec plus de 50% de baisse de la prot\u00e9inurie. Les r\u00e9ponses \u00e9taient rapides avec une m\u00e9diane de 3 semaines pour obtenir une r\u00e9ponse d\u2019organe. La m\u00e9diane de strain chez les 10 patients avec une atteinte cardiaque \u00e9tait de -15,58 \u00b1 4,14 % contre -22,77% \u00b1 3,12% chez les patients sans atteinte cardiaque. Le strain s\u2019est am\u00e9lior\u00e9 significativement chez 9 des 10 patients trait\u00e9s, mesur\u00e9 \u00e0 -17,37% \u00b1 3,53% (p=0,004) apr\u00e8s 12 semaines (figure 2<\/strong>). Le coefficient de corr\u00e9lation de Pearson entre la r\u00e9ponse mesur\u00e9e sur le NT-proBNP et celle mesur\u00e9e sur le strain \u00e9tait de 0,345. La conclusion est que cet anticorps induit des r\u00e9ponses d\u2019organe rapide chez les patients avec une amylose AL et qu\u2019il existe une bonne corr\u00e9lation entre l\u2019am\u00e9lioration du strain et la baisse du NT-proBNP sugg\u00e9rant que le strain pouvait \u00eatre un marqueur pr\u00e9coce de r\u00e9ponse cardiaque.
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\"Figure

Figure 2 : \u00e9volution du strain longitudinal (du fait de la valeur n\u00e9gative du strain une diminution correspond \u00e0 une am\u00e9lioration).<\/p><\/div><\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Aucun impact imm\u00e9diat de cet \u00e9tude puisque cet anticorps n\u2019est pas disponible mais elle incite \u00e0 participer aux futures \u00e9tudes randomis\u00e9es qui devraient d\u00e9marrer sur le mod\u00e8le des deux \u00e9tudes tr\u00e8s bien men\u00e9es avec le NEOD001 et malheureusement n\u00e9gatives.
\nUn papier tout r\u00e9cent de l\u2019\u00e9quipe ayant produit cet anticorps montrant l\u2019int\u00e9r\u00eat d\u2019injecter avant l\u2019anticorps un peptide bidirectionnel capable de se fixer aux d\u00e9p\u00f4ts d\u2019amylose et d\u2019\u00eatre reconnu par l\u2019anticorps laisse quand m\u00eame un peu dubitatif sur le succ\u00e8s de ces \u00e9tudes, les auteurs pr\u00e9cisant, pour justifier l\u2019adjonction de ce peptide, que l\u2019anticorps ne se fixait sur les d\u00e9p\u00f4ts que chez 65% des patients sans fixation au niveau du coeur et des reins(7). Cette \u00e9tude souligne \u00e9galement l’int\u00e9r\u00eat d\u2019\u00e9tudier le strain longitudinal chez les patients avec une amylose AL cardiaque, le strain devrait \u00eatre fait en routine lors des \u00e9chographies cardiaques pour amylose.
\n\u25a0 R\u00e9f\u00e9rences<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. \u00a0Gertz MA, Landau H, Comenzo RL et al. First-in-Human Phase I\/II Study of NEOD001 in Patients With Light Chain Amyloidosis and Persistent Organ Dysfunction. J Clin Oncol. 2016 Apr 1;34(10):1097-103.<\/a><\/li>\n
  2. Bodin K, Ellmerich S, Kahan MC, et al . Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. Nature. 2010 Nov 4;468(7320):93-7.<\/a><\/li>\n
  3. Richards DB, Cookson LM, Berges AC, et al. Therapeutic Clearance of Amyloid by Antibodies to Serum Amyloid P Component. N Engl J Med. 2015 Sep 17;373(12):1106-14.<\/a><\/li>\n
  4. Wall JS, Kennel SJ, Stuckey AC et al. Radioimmunodetection of amyloid deposits inpatients with AL amyloidosis. Blood. 2010 Sep 30;116(13):2241-4.<\/a><\/li>\n
  5. Solomon A, Weiss DT, Wall JS. Immunotherapy in systemic primary (AL) amyloidosis using amyloid-reactive monoclonal antibodies. Cancer Biother Radiopharm. 2003\u00a0Dec;18(6):853-60.<\/a><\/li>\n
  6. Edwards CV, Gould J, Langer AL et al. Interim analysis of the phase 1a\/b study of chimeric fibril-reactive monoclonal antibody 11-1F4 in patients with AL amyloidosis.\u00a0Amyloid. 2017 Mar;24(sup1):58-59.<\/a><\/li>\n
  7. Wall JS, Williams AD, Foster JS et al. Bifunctional amyloid-reactive peptide promotes binding of antibody 11-1F4 to diverse amyloid types and enhances therapeutic\u00a0efficacy. Proc Natl Acad Sci USA. 2018 Nov 13;115(46):E10839-E10848.<\/a><\/li>\n<\/ol>\n

    \nCritique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

    Que faire de 10 patients ? \u2026 C\u2019est un peu la question qui se pose devant cette \u00e9tude. Dans le cas des \u00e9tudes sur de tr\u00e8s petits effectifs, le risque principal est le risque de deuxi\u00e8me esp\u00e8ce c\u2019est-\u00e0-dire de ne trouver aucune diff\u00e9rence significative alors qu\u2019elle existe r\u00e9ellement. Dit autrement, la puissance de ces tests est tr\u00e8s faible et un r\u00e9sultat non significatif n\u2019est pas tr\u00e8s informatif. L\u2019am\u00e9lioration de la fonction cardiaque 12 semaines apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement \u00e9valu\u00e9 par le Strain \u00e9tait pourtant significative. Cela s\u2019explique par une diff\u00e9rence importante avant et apr\u00e8s traitement, et, sur le plan statistique par le fait que les auteurs ont utilis\u00e9 un test appari\u00e9 (paired student t test). Les tests appari\u00e9s prennent en compte la corr\u00e9lation qui existent entre les individus des deux groupes, corr\u00e9lation \u00e9vidente ici puisque l\u2019on compare les m\u00eames patients avant traitement et apr\u00e8s 3 semaines. Prendre en compte la corr\u00e9lation, qui revient \u00e0 ajouter de l\u2019information par rapport aux seules valeurs observ\u00e9es de Strain, augmente la puissance du test, ce qui est d\u2019autant plus important que l\u2019effectif est r\u00e9duit. Il est important de garder en m\u00e9moire que le risque alpha est ind\u00e9pendant de la taille d\u2019\u00e9chantillon : un r\u00e9sultat significatif n\u2019a pas plus de chance d\u2019\u00eatre une erreur de type 1; c\u2019est-\u00e0-dire une diff\u00e9rence observ\u00e9e qui ne correspond pas \u00e0 une diff\u00e9rence r\u00e9elle mais \u00e0 des fluctuations d\u2019\u00e9chantillonnage, que le test ait \u00e9t\u00e9 fait sur 10 patients ou sur 10 000. L\u2019analyse de la corr\u00e9lation est moins concluante. Le coefficient de corr\u00e9lation de Pearson, compris entre -1 et 1, quantifie \u00e0 quel point deux variables quantitatives sont li\u00e9es lin\u00e9airement. Un coefficient de 1 indique une corr\u00e9lation parfaite (la repr\u00e9sentation de y=l\u2019\u00e9volution du Strain en fonction de x=l\u2019\u00e9volution du NT-proBNP montrerait une droite), un coefficient de 0 indique l\u2019ind\u00e9pendance entre les deux mesures (la m\u00eame repr\u00e9sentation serait un nuage de point), et un coefficient de -1 une corr\u00e9lation inverse parfaite (une am\u00e9lioration du Strain serait associ\u00e9e \u00e0 une aggravation du NT-proBNP). Ce coefficient fait l\u2019hypoth\u00e8se que les deux variables sont distribu\u00e9es normalement; il existe une version non param\u00e9trique, qui ne n\u00e9cessite pas de telles hypoth\u00e8ses, appel\u00e9e coefficient de corr\u00e9lation de Spearman. Une corr\u00e9lation de 0,35 est mod\u00e9r\u00e9e et surtout, \u00e9valu\u00e9e sur 8 patients seulement, cette estimation doit \u00eatre tr\u00e8s impr\u00e9cise : les auteurs auraient d\u00fb donner son intervalle de confiance pour que l\u2019on puisse se faire une id\u00e9e de cette (im)pr\u00e9cision.
    \n\"\"<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Un traitement par l\u2019anticorps monoclonal Cael-101 (11-1F4) am\u00e9liore le strain longitudinal parall\u00e8lement \u00e0 la baisse du NTproBNP chez des patients avec une amylose AL cardiaque. Improvement in Global Longitudinal Strain […]<\/p>","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[14],"tags":[2],"ppma_author":[448],"class_list":["post-13393","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-amylose","tag-ash-2018","author-arnaud-jaccard"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":448,"user_id":6,"is_guest":0,"slug":"arnaud-jaccard","display_name":"Arnaud JACCARD","avatar_url":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/?s=96&d=mm&r=g","first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":""}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13393","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/6"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=13393"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13393\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=13393"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=13393"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=13393"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=13393"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}