{"id":13456,"date":"2019-11-04T13:51:33","date_gmt":"2019-11-04T13:51:33","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13456"},"modified":"2019-11-04T13:51:33","modified_gmt":"2019-11-04T13:51:33","slug":"bosutinib-vers-une-amm-europeenne-en-1ere-ligne","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/bosutinib-vers-une-amm-europeenne-en-1ere-ligne\/","title":{"rendered":"BOSUTINIB : vers une AMM europ\u00e9enne en 1\u00e8re ligne ?"},"content":{"rendered":"

Bosutinib versus <\/em>imatinib en 1\u00e8re ligne chez les patients atteints de LMC en phase chronique : r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude BFORE \u00e0 24 mois.
\nBosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia in the bfore trial: 24-month follow-up.<\/em>
\nD’apr\u00e8s C Gambacorti-Passorini et al. Abstract PF369, EHA 2018.<\/p>\n

Pr\u00e9sentation et objectif de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019essai BFORE est un essai randomis\u00e9 de phase III comparant en 1\u00e8re ligne chez les patients atteints de leuc\u00e9mie my\u00e9lo\u00efde chronique (LMC) en phase chronique (PC) le bosutinib (BOSU) \u00e0 la posologie de 400 mg par jour (n= 268) \u00e0 l\u2019imatinib (IMA) 400 mg par jour (n= 268). Les r\u00e9sultats pr\u00e9sent\u00e9s en communication orale \u00e0 l\u2019occasion de la pr\u00e9c\u00e9dente \u00e9dition de l\u2019EHA faisaient \u00e9tat d\u2019une sup\u00e9riorit\u00e9 du BOSU sur l\u2019IMA sur le crit\u00e8re principal de jugement d\u00e9fini comme le taux de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire majeure (RMM) \u00e0 12 mois de traitement en ITT modifi\u00e9e. Les r\u00e9sultats apr\u00e8s plus de 24 mois de suivi ont pr\u00e9sent\u00e9s lors de cet EHA.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Sur les 536 patients inclus, l\u2019efficacit\u00e9 a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9e \u00e0 partir des r\u00e9sultats de 487 patients (246 patients BOSU et 241 patients IMA), les patients Ph n\u00e9gatifs ou dont le transcrit BCR-ABL et\/ou le caryotype \u00e9taient inconnus ont \u00e9t\u00e9 exclus. Le taux de RMM \u00e0 M24 en ITT modifi\u00e9e est significativement sup\u00e9rieur dans le bras exp\u00e9rimental (61.8% versus<\/em> 53.1%, p=0.0498) (figure 1<\/strong>). L\u2019incidence cumul\u00e9e des r\u00e9ponses cytog\u00e9n\u00e9tiques compl\u00e8tes (RCyC), mol\u00e9culaires majeures et profondes (RM4 et RM4.5) est significativement plus \u00e9lev\u00e9e dans le bras BOSU (82% RCyC, 66% RMM, 34% RM4, et 20% RM4.5) que dans le bras IMA (76% RCyC, 57% RMM, 27% RM4, et 15% de RM4.5) (figure 2<\/strong>).\u00a0Il n\u2019y a pas de diff\u00e9rence en termes de progression de la maladie vers une phase acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e ou blastique entre les 2 bras (6 patients dans le bras exp\u00e9rimental versus<\/em> 7 dans le bras IMA). Concernant la tol\u00e9rance, avec un recul de plus de 24 mois, 71% et 66% des patients poursuivent respectivement le BOSU et l\u2019IMA. La 1\u00e8re cause d\u2019interruption du traitement reste la survenue d\u2019\u00e9v\u00e8nements ind\u00e9sirables (16% dans le bras BOSU, 10% dans le bras IMA) devant une r\u00e9ponse insuffisante au traitement (4% dans le bras BOSU et 13% dans le bras IMA). Une r\u00e9duction de dose pour \u00e9v\u00e8nement ind\u00e9sirable (EI) a \u00e9t\u00e9 plus fr\u00e9quemment r\u00e9alis\u00e9e dans le bras BOSU que dans le bras IMA (40% versus<\/em> 20%). En termes d\u2019EI de grade \u22653, les patients trait\u00e9s par BOSU pr\u00e9sentent une incidence plus importante de troubles gastro-intestinaux (12% versus<\/em> 4%), d\u2019\u00e9l\u00e9vation des transaminases (21% versus<\/em> 2%) et de thrombop\u00e9nie (14% versus<\/em> 6%) tandis que le bras IMA l\u2019incidence des neutrop\u00e9nies a \u00e9t\u00e9 sup\u00e9rieure (figure 3<\/strong>) L\u2019incidence d\u2019\u00e9v\u00e8nements cardiovasculaires s\u00e9v\u00e8res demeure faible dans les deux bras (<5%).
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\"Figure

Figure 1 : repr\u00e9sentation sch\u00e9matique de l’essai BFORE. D’apr\u00e8s C Gambacorti-Passorini et al. Abstract PF369, EHA 2018.<\/p><\/div>
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\"Figure

Figure 2 :\u00a0\u00e9volution de la\u00a0r\u00e9ponse mol\u00e9culaire\u00a0majeure (RMM)\u00a0au cours du temps\u00a0analys\u00e9e en ITT.\u00a0D’apr\u00e8s C\u00a0Gambacorti-Passorini\u00a0et al. Abstract\u00a0PF369, EHA 2018.<\/p><\/div>
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\"Figure

Figure 3 : incidence\u00a0cumul\u00e9e de r\u00e9ponse\u00a0mol\u00e9cule majeure\u00a0analys\u00e9e en ITT\u00a0modifi\u00e9e (patients\u00a0Ph n\u00e9gatifs et\u00a0transcrits atypiques\u00a0exclus) et de r\u00e9ponse\u00a0cytog\u00e9n\u00e9tique\u00a0compl\u00e8te en ITT.\u00a0D’apr\u00e8s C\u00a0Gambacorti-Passorini\u00a0et al. Abstract\u00a0PF369, EHA 2018.<\/p><\/div>
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\"Figure

Figure 4 :\u00a0incidence cumul\u00e9e\u00a0de r\u00e9ponses\u00a0mol\u00e9culaires\u00a0profondes MR4 et\u00a0MR4.5 analys\u00e9e en\u00a0ITT.\u00a0D’apr\u00e8s C\u00a0Gambacorti-Passorini\u00a0et al. Abstract\u00a0PF369, EHA 2018.<\/p><\/div><\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Les r\u00e9sultats de suivi \u00e0 24 mois confirment la sup\u00e9riorit\u00e9 du BOSU sur l\u2019IMA en termes d\u2019incidence de RCyC, RMM et r\u00e9mission mol\u00e9culaires profondes. En termes de tol\u00e9rance, les troubles digestifs et les perturbations du bilan h\u00e9patique sont plus fr\u00e9quents avec le BOSU qu\u2019avec l\u2019IMA. D\u00e9but 2018, le BOSU a obtenu un avis positif de l\u2019Agence europ\u00e9enne des m\u00e9dicaments pour une extension d\u2019indication comme traitement de 1\u00e8re ligne de la LMC, reste \u00e0 savoir s\u2019il obtiendra un remboursement ! En France la seule alternative en 1\u00e8re ligne aux g\u00e9n\u00e9riques de l\u2019IMA est actuellement le nilotinib exposant \u00e0 un risque d\u2019accidents vasculaires art\u00e9riels. Avec un recul limit\u00e9, la survenue d\u2019\u00e9v\u00e8nements ind\u00e9sirables cardio-vasculaires \u00e9mergents est faible dans cette \u00e9tude mais en sachant que l\u2019\u00e2ge m\u00e9dian est de 53 ans (18-84) et que seul 10% environ des patients inclus pr\u00e9sentent des ant\u00e9c\u00e9dents cardiovasculaires. Notons que l\u2019incidence cumul\u00e9e de RMM \u00e0 12 mois est sup\u00e9rieure dans le bras BOSU quelle que soit la cat\u00e9gorie de risque selon le score de Sokal : 34% versus<\/em> 16.7% dans la cat\u00e9gorie risque \u00e9lev\u00e9, 44.9% versus<\/em> 39.1% en cas de risque interm\u00e9diaire et 58.1% versus<\/em> 46.3% pour les faibles risques. En dehors des consid\u00e9rations pronostiques, une cin\u00e9tique de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire plus rapide et plus profonde par rapport \u00e0 l\u2019IMA pourrait faire discuter l\u2019utilisation d\u2019un ITK2 en premi\u00e8re ligne, dans une perspective de possibilit\u00e9 d\u2019arr\u00eat du traitement, \u00e0 condition que le profil de tol\u00e9rance soit satisfaisant.
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\"Tableau

Tableau 1 : incidence des effets secondaires de grade > ou = \u00e0 3 . D’apr\u00e8s C Gambacorti-Passorini et al. Abstract PF369, EHA 2018.<\/p><\/div>
\n <\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cette \u00e9tude de phase III est stratifi\u00e9e sur la r\u00e9gion g\u00e9ographique et le groupe de risque Sokal. La stratification permet de contr\u00f4ler la distribution al\u00e9atoire des traitements dans un essai th\u00e9rapeutique, de fa\u00e7on \u00e0 \u00e9quilibrer le tirage au sort dans des sous-groupes. Cela permet d’assurer la comparabilit\u00e9 des groupes et la puissance statistique de l\u2019\u00e9tude en constituant des groupes plus homog\u00e8nes.\u00a0 Ainsi, si la r\u00e9gion g\u00e9ographique est une strate \u00e0 Y modalit\u00e9s, et le groupe de risque Sokal \u00e0 Z modalit\u00e9s, il y aura Y*Z strates . L’essai BFORE ne pr\u00e9cise pas s’il s’agit d’un tirage au sort par minimisation encore appel\u00e9e randomisation adaptative ou dynamique. alors que c’est une recommandation CONSORT. En pratique, \u00e0 chaque patient randomis\u00e9, l’on doit calculer en temps r\u00e9el l\u2019attribution du bras de traitement garantissant le meilleur \u00e9quilibre possible entre les groupes. Ainsi, le bras de traitement est allou\u00e9 de mani\u00e8re \u00e0 minimiser le d\u00e9s\u00e9quilibre entre les deux bras de traitement en tenant compte des valeurs des variables de stratification du patient \u00e0 randomiser et des patients d\u00e9j\u00e0 randomis\u00e9s. Diff\u00e9rentes m\u00e9thodes de randomisation existent (1, 2).
\nR\u00e9f\u00e9rences<\/strong>
\n1. Pocock SJ, Simon R. Sequentiel treatment assignment with balancing for pronostic factors in the controlled\u00a0clinical trial. Biometrics 1975 ; 3 : 103-15.
\n2. Signorini DF, Leung O, Simes RJ, Beller E, Gebski VJ. Dynamic balanced randomization for clinical trials.\u00a0StatMed 1993 ; 12 : 2343-50.
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Bosutinib versus imatinib en 1\u00e8re ligne chez les patients atteints de LMC en phase chronique : r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude BFORE \u00e0 24 mois. Bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic […]<\/p>","protected":false},"author":10,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[16],"tags":[8],"ppma_author":[452],"class_list":["post-13456","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-leucemie-myeloide-chronique","tag-eha-2018","author-emilie-cayssials"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":452,"user_id":10,"is_guest":0,"slug":"emilie-cayssials","display_name":"Emilie CAYSSIALS","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/10\/Capture-decran-2024-10-02-a-12.47.34.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/10\/Capture-decran-2024-10-02-a-12.47.34.png"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":"H\u00e9matologue, MCU-PH.\r\n
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