{"id":13465,"date":"2019-11-04T14:14:37","date_gmt":"2019-11-04T14:14:37","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13465"},"modified":"2019-11-04T14:14:37","modified_gmt":"2019-11-04T14:14:37","slug":"pf-114-un-futur-concurrent-au-ponatinib","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/pf-114-un-futur-concurrent-au-ponatinib\/","title":{"rendered":"PF-114 : un futur concurrent au ponatinib ?"},"content":{"rendered":"

\u00c9tude de phase I d\u2019un nouvel ITK 3\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration, PF114 chez les patients LMC r\u00e9sistants.
\nUpdated results from the ongoing phase i study of pf-114 mesylate in patients with cml with failure of prior tki therapy.<\/em>
\nD’apr\u00e8s A Turkina et al. Abstract PF371, EHA 2018.<\/p>\n

<\/h3>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Le d\u00e9veloppement de nouvelles mol\u00e9cules pour les patients r\u00e9sistants aux inhibiteurs de 2\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration en phase chronique (PC) ou en progression vers une phase acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e (PA) reste un enjeu th\u00e9rapeutique notamment en cas de mutation T315I. Le ponatinib a fait la preuve de son efficacit\u00e9 dans ces situations complexes mais est associ\u00e9 \u00e0 la survenue d\u2019\u00e9v\u00e8nements art\u00e9riels thrombotiques potentiellement s\u00e9v\u00e8res. Le PF-114 mesylate est un tout nouvel inhibiteur de tyrosine kinase de 3\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration actif sur les formes na\u00efves et mut\u00e9es de la kinase BCR-ABL notamment la mutation T315I. Il s\u2019agit d\u2019un analogue du ponatinib mais dont la sp\u00e9cificit\u00e9 pour la kinase BCR-ABL a \u00e9t\u00e9 augment\u00e9e par rapport au ponatinib dans le but de limiter les effets dits \u00ab off-target \u00bb. Les r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude russe de phase I initi\u00e9e en juillet 2016 testant le PF114 chez les patients LMC en PC ou PA r\u00e9sistants \u00e0 au moins un ITK 2\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration ou intol\u00e9rants aux ITK disponibles ou exprimant la T315I ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s en communication orale au dernier congr\u00e8s de l\u2019ASH et actualis\u00e9s lors de cet EHA.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Objectifs I : d\u00e9terminer la dose limitante toxique (DLT) et la dose maximale tol\u00e9r\u00e9e (DMT).
\nObjectifs II : analyse la tol\u00e9rance, l\u2019efficacit\u00e9 et le profil pharmacologique<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

En mars 2018, 35 inclusions avaient \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es sur les 65 pr\u00e9vues, la majorit\u00e9 des patients inclus \u00e9taient en PC. La plupart des patients n\u2019avaient pas obtenu de r\u00e9ponse cytog\u00e9n\u00e9tique (62%) et avaient re\u00e7u au moins 2 ITK (85%). Une mutation T315I a \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9e chez 35% des patients \u00e0 leur entr\u00e9e dans l\u2019\u00e9tude (figure 1<\/strong>). L\u2019escalade de dose a \u00e9t\u00e9 men\u00e9e selon le sch\u00e9ma classique 3+3. Sept doses ont \u00e9t\u00e9 test\u00e9es (de 50 \u00e0 750 mg) mais la DLT n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 atteinte (figure 2<\/strong>). Une corr\u00e9lation entre la dose administr\u00e9e et la concentration plasmatique a \u00e9t\u00e9 mise en \u00e9vidence gr\u00e2ce aux \u00e9tudes de pharmacocin\u00e9tique. Des r\u00e9ponses h\u00e9matologiques et cytog\u00e9n\u00e9tiques ainsi que des r\u00e9missions mol\u00e9culaires majeures ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es y compris chez les patients porteurs d\u2019une mutation T315I (figure 3<\/strong>). La toxicit\u00e9 h\u00e9matologique semble limit\u00e9e avec 4 patients seulement ayant pr\u00e9sent\u00e9 un \u00e9v\u00e8nement de grade 3 (2 cas neutrop\u00e9nie et 2 cas de thrombop\u00e9nie). La toxicit\u00e9 extra h\u00e9matologique a \u00e9t\u00e9 principalement cutan\u00e9e avec pr\u00e8s de la moiti\u00e9 des patients qui ont pr\u00e9sent\u00e9 une \u00e9ruption de grade 1 et\/ou 2. Il s\u2019agit de l\u00e9sions psoriasiformes. Aucun \u00e9v\u00e8nement vasculaire thrombotique n\u2019a \u00e9t\u00e9 enregistr\u00e9. Les doses de 200 et 300 mg sont actuellement test\u00e9es en phase d\u2019expansion sur la base des signaux d\u2019efficacit\u00e9.
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\"Figure

Figure 1 : principales caract\u00e9ristiques des patients \u00e0 l’inclusion. D’apr\u00e8s A Turkina et al. Abstract PF371, EHA 2018.<\/p><\/div>
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\"Figure

Figure 2 : repr\u00e9sentation de l’escalade de dose \u00e0 la recherche de la dose maximale tol\u00e9r\u00e9e. D’apr\u00e8s A Turkina et al. Abstract PF371, EHA 2018.<\/p><\/div>
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\"Figure

Figure 3 : r\u00e9ponse h\u00e9matologique, cytog\u00e9n\u00e9tique majeure, mol\u00e9culaire majeure selon la phase de la maladie et le statut mutationnel T315I \u00e0 l’initiation du traitement par PF-114. D’apr\u00e8s A Turkina et al. Abstract PF371, EHA 2018.<\/p><\/div><\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Le ponatinib est l\u2019ITK le plus puissant actuellement disponible, il est actif sur de nombreuses mutations notamment la T315I qui conf\u00e8re une r\u00e9sistance \u00e0 tous les autres ITK(1). Ce dernier est cependant associ\u00e9 \u00e0 une toxicit\u00e9 vasculaire potentiellement s\u00e9v\u00e8re. En France, l\u2019inclusion dans l\u2019essai clinique testant l\u2019ABL001 (NCT02081378) qui un inhibiteur allost\u00e9rique de BCR-ABL est une alternative possible pour certains patients en situation de r\u00e9sistance\/intol\u00e9rance aux ITK ou ayant une mutation T315I. L\u2019ABL001 semblerait avoir un bon profil de tol\u00e9rance et son efficacit\u00e9 lui permet de progresser dans son d\u00e9veloppement clinique. L\u2019avenir nous dira si le PF-114 viendra compl\u00e9ter les possibilit\u00e9s th\u00e9rapeutiques de ces situations rares mais redoutables sur le plan pronostique.<\/p>\n

\nCritique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

L’objectif principal de cette \u00e9tude est de d\u00e9terminer la dose maximale tol\u00e9r\u00e9e \u00e0 recommander (MTD, Maximum Tolerated Dose<\/em>), la dose limitante toxique (DLT) et l’efficacit\u00e9 . Il faut distinguer deux d\u00e9finitions de la MTD. La premi\u00e8re d\u00e9finition que l’on appelle empirique est la dose qui, administr\u00e9e selon un certain sch\u00e9ma d’administration, est associ\u00e9e \u00e0 un niveau de toxicit\u00e9 \u00ab acceptable \u00bb par exemple toxicit\u00e9 de grade 3 ou plus chez pas plus de un malade sur trois. La d\u00e9finition probabiliste est le percentile de la relation entre dose et toxicit\u00e9 inacceptable dite \u00ab dose-limitante \u00bb (Dose-limiting toxicity , DLT<\/em>). Rappelons que les trois crit\u00e8res de la planification d’une \u00e9tude de phase pr\u00e9coce sont :<\/p>\n

    \n
  1. la s\u00e9lection de la dose initiale entra\u00eenant une toxicit\u00e9 pr\u00e9sum\u00e9e acceptable en fonction des r\u00e9sultats des \u00e9tudes pr\u00e9cliniques ou cliniques ;<\/li>\n
  2. le choix des posologies pour les paliers de doses successifs. La m\u00e9thode la plus utilis\u00e9e pour s\u00e9lectionner ces paliers de dose est d\u00e9riv\u00e9e de la suite de \u00ab Fibonacci \u00bb (1, 1, 2, 3, 5, 8, 13, 21, 34…), chaque chiffre correspondant \u00e0 la somme des deux chiffres pr\u00e9c\u00e9dents.<\/li>\n
  3. \u00a0le choix d\u2019un sch\u00e9ma d\u2019escalade de dose. On distingue deux types de sch\u00e9mas d\u2019escalade de dose :<\/li>\n<\/ol>\n
      \n
    • les sch\u00e9mas bas\u00e9s sur des algorithmes : ce sont les plus simples et les plus utilis\u00e9s (cf. focus Design 3+3) ;<\/li>\n
    • les sch\u00e9mas bas\u00e9s sur un mod\u00e8le de relation dose-toxicit\u00e9 : ils sont plus complexes et moins fr\u00e9quemment utilis\u00e9s malgr\u00e9 leur fondement statistique plus rigoureux (cf. focus Design CRM).<\/li>\n<\/ul>\n

       
      \n\"\"<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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