{"id":13471,"date":"2019-11-04T15:06:48","date_gmt":"2019-11-04T15:06:48","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13471"},"modified":"2019-11-04T15:06:48","modified_gmt":"2019-11-04T15:06:48","slug":"essai-destiny-et-si-on-bouleversait-les-standards-de-larret-des-itk","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/essai-destiny-et-si-on-bouleversait-les-standards-de-larret-des-itk\/","title":{"rendered":"Essai DESTINY : et si on bouleversait les standards de l\u2019arr\u00eat des ITK ?"},"content":{"rendered":"

Arr\u00eat des ITK chez les patients au minimum en RMM durable apr\u00e8s une phase de d\u00e9sescalade \u00e0 demi-dose d\u2019un an : actualisation \u00e0 36 mois.
\nFinal results of the destiny study of de-escalation and stopping treatment in chronic myeloid leukaemia.<\/em>
\nD’apr\u00e8s R Clark et al. Abstract S809, EHA 2018.
\n <\/p>\n

Contexte, pr\u00e9sentation et objectif de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Les crit\u00e8res pour une tentative d\u2019arr\u00eat du traitement par ITK tels que d\u00e9finis dans l\u2019\u00e9tude europ\u00e9enne EUROSKI \u00e9taient moins stricts que ceux utilis\u00e9s dans les \u00e9tudes pr\u00e9alables : ils concernaient des patients trait\u00e9s par ITK au minimum depuis 3 ans, en r\u00e9ponse mol\u00e9culaire profonde (\u2265 RM4) depuis au minimum un an et il n\u2019est r\u00e9alis\u00e9 de d\u00e9croissance posologique pr\u00e9alable. La perte de la RMM (r\u00e9ponse mol\u00e9culaire
\nmajeure) constitue de mani\u00e8re consensuelle le crit\u00e8re de reprise du traitement(1). Les essais cliniques d\u2019arr\u00eat des ITK ont montr\u00e9s jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent une probabilit\u00e9 de succ\u00e8s d\u2019environ 50 %. L\u2019essai britannique de phase II non randomis\u00e9 DESTINY (\u00ab De-Escalation and Stopping Treatment of Imatinib, Nilotinib and sprYcel<\/em> \u00bb) a test\u00e9 chez des patients LMC en PC trait\u00e9s par ITK depuis 3 ans minimum, en situation de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire majeure stable depuis un an (3 analyses du ratio BCR\/ABL requises) une strat\u00e9gie de d\u00e9sescalade th\u00e9rapeutique (diminution de moiti\u00e9 de la dose standard d\u2019ITK soit imatinib 200 mg\/ jour, nilotinib 400mg\/ jour, dasatinib 50 mg\/jour) avant d\u2019interrompre le traitement en cas de maintien en RMM (suivi mol\u00e9culaire mensuel). En cas de perte de la RMM, l\u2019ITK \u00e9tait repris \u00e0 la dose administr\u00e9e \u00e0 l\u2019entr\u00e9e dans l\u2019essai. Le crit\u00e8re de jugement principal est la proportion de patient demeurant en RMM. L\u2019actualisation \u00e0 36 mois de suivi a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e en communication orale lors de cet EHA.<\/p>\n

R\u00e9sultats<\/h3>\n

Un total de 174 patients sur 335 s\u00e9lectionn\u00e9s a \u00e9t\u00e9 inclus dans cette \u00e9tude : 148 trait\u00e9s par imatinib, 16 trait\u00e9s par nilotinib et 10 par dasatinib ; la dur\u00e9e m\u00e9diane d\u2019exposition au traitement \u00e9tait de 6.8 ans. Pour analyser la survie sans r\u00e9currence mol\u00e9culaire (SSRM) les patients ont \u00e9t\u00e9 scind\u00e9s en 2 groupes en fonction de la r\u00e9ponse mol\u00e9culaire observ\u00e9e durant l\u2019ann\u00e9e pr\u00e9c\u00e9dant l\u2019inclusion : RMM n= 49\u00a0versus<\/em> RM4 n=125. Durant la 1\u00e8re phase de r\u00e9duction de dose, 12 patients ont perdu leur RMM ainsi 93% des patients ont pu participer \u00e0 la phase d\u2019arr\u00eat du traitement (figure 1<\/strong>). Au sein du groupe RM4, 34 r\u00e9currences mol\u00e9culaires ont \u00e9t\u00e9 enregistr\u00e9es soit une SSRM de 72% \u00e0 36 mois versus<\/em> 36% dans le groupe RMM (p<0,001) (figure 2<\/strong>). Plusieurs facteurs pr\u00e9dictifs de r\u00e9currence mol\u00e9culaire apr\u00e8s arr\u00eat ont \u00e9t\u00e9 test\u00e9s en analyses uni-et multi-vari\u00e9es, aucun caract\u00e8re pr\u00e9dictif n\u2019a \u00e9t\u00e9 trouv\u00e9 concernant l\u2019\u00e2ge, le sexe, le type d\u2019ITK et le score pronostique calcul\u00e9 au diagnostic. Les seuls crit\u00e8res statistiquement significatifs en analyse multivari\u00e9e sont : une r\u00e9ponse mol\u00e9culaire de type RM4 versus<\/em> RMM \u00e0 l\u2019inclusion et la dur\u00e9e d\u2019exposition au traitement par ITK (figure 3<\/strong>). Le d\u00e9lai de r\u00e9obtention de la RMM a \u00e9t\u00e9 inf\u00e9rieur \u00e0 4 mois pour les 2 groupes. Aucune progression en phase acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e ou blastique n\u2019a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e. De mani\u00e8re int\u00e9ressante, un b\u00e9n\u00e9fice en termes de r\u00e9duction d\u2019intensit\u00e9 des effets secondaires a \u00e9t\u00e9 not\u00e9 d\u00e8s les 3 premiers mois de la phase de d\u00e9sescalade de dose sans b\u00e9n\u00e9fice ult\u00e9rieur suppl\u00e9mentaire.
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\"Figure

Figure 1 : flow-chart des patients screen\u00e9s. D’apr\u00e8s R Clark et al. Abstract S809, EHA 2018.<\/p><\/div>
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\"Figure

Figure 2 :\u00a0sch\u00e9ma et flow-chart\u00a0des patients inclus.\u00a0D’apr\u00e8s R Clark etal. Abstract S809,\u00a0EHA 2018.<\/p><\/div>
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\"Figure

Figure 3 : survie sans perte de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire majeure selon la r\u00e9ponse mol\u00e9culaire \u00e0 l’inclusion (RMM vs MR4). D’apr\u00e8s R Clark et al. Abstract S809, EHA 2018.<\/p><\/div><\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

La phase de r\u00e9duction de dose est int\u00e9ressante en raison de l\u2019am\u00e9lioration de la qualit\u00e9 de vie et des taux faibles de rechutes mol\u00e9culaires en particulier pour les pts ayant une RM4 : 2,4% alors qu\u2019il est de 19% pour les patients en RMM. La SSRM dans le groupe RM4 est remarquable comparativement aux r\u00e9sultats du vaste essai clinique europ\u00e9en d\u2019arr\u00eat des ITK Euroski (SSRM 49% \u00e0 36 mois) tandis que celle des
\npatients en RMM est non n\u00e9gligeable. Gardons cependant \u00e0 l\u2019esprit 4 points :<\/p>\n

    \n
  • il s\u2019agit d\u2019une population de patients s\u00e9lectionn\u00e9s (\u00e9chec de s\u00e9lection de 48%) ;<\/li>\n
  • le taux m\u00e9dian du ratio\u00a0BCR-ABL1\/ABL1 \u00e0 l\u2019inclusion\u00a0est de 0.0047% dans le groupe\u00a0RMM ;<\/li>\n
  • la dur\u00e9e de traitement par ITK est\u00a0de 7.7 ans dans le groupe RMM et\u00a0de 6.5 ans dans le groupe RM4 ;<\/li>\n
  • la sup\u00e9riorit\u00e9 d\u2019une strat\u00e9gie de\u00a0d\u00e9sescalade versus<\/em> arr\u00eat brutal\u00a0des ITK doit \u00eatre \u00e9valu\u00e9e de\u00a0mani\u00e8re prospective.<\/li>\n<\/ul>\n

    \nCritique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

    Cet essai traite de la d\u00e9sescalade th\u00e9rapeutique des ITK dans la leuc\u00e9mie my\u00e9lo\u00efde chronique. Cette \u00e9tude d\u2019interruption de traitement pose la question de la d\u00e9tection de cellules souches leuc\u00e9miques. Plusieurs facteurs pr\u00e9dictifs de r\u00e9currence mol\u00e9culaire apr\u00e8s arr\u00eat ont \u00e9t\u00e9 test\u00e9s \u00e0 l’aide d’un mod\u00e8le de Cox, mais il peut \u00eatre int\u00e9ressant d\u2019utiliser les for\u00eats de survie al\u00e9atoires comme compl\u00e9ment d\u2019analyse au mod\u00e8le de Cox (cf. focus ASH 2017). Les r\u00e8gles d’arr\u00eat du traitement \u00e9tant larges, une \u00e9tude en vie r\u00e9elle sur un plus grand nombre de patients pourrait apporter des informations utiles.
    \n\"\"<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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