{"id":13483,"date":"2019-11-05T10:01:25","date_gmt":"2019-11-05T09:01:25","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13483"},"modified":"2019-11-05T10:01:25","modified_gmt":"2019-11-05T09:01:25","slug":"code-quantum-dans-la-leucemie-aigue-myeloide","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/code-quantum-dans-la-leucemie-aigue-myeloide\/","title":{"rendered":"Code QuANTUM dans la leuc\u00e9mie aigu\u00eb my\u00e9lo\u00efde"},"content":{"rendered":"

Le quizartinib prolonge significativement la survie globale de patients atteints de LAM en rechute\/refractaire FLT3-ITD mut\u00e9es, dans l\u2019essai de phase 3 randomis\u00e9 QuANTUM-R.
\nQuizartinib significantly prolongs overall survival in patients with FLT3-ITD mutated relapsed\/refractory AML, in the phase 3, randomized, controlled QuANTUM-R trial.<\/em>
\nD\u2019apr\u00e8s la communication orale de Cortes J, abstract LB2600, EHA 2018.
\n <\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Suite aux \u00e9tudes RATIFY et SORAML,\u00a0les inhibiteurs de FLT3, et plus\u00a0sp\u00e9cifiquement la midostaurine, ont\u00a0trouv\u00e9 leur place en 1\u00e8re ligne ainsi qu\u2019en\u00a0maintenance chez les patients atteints\u00a0de leuc\u00e9mies aigu\u00ebs my\u00e9lo\u00efdes (LAM)\u00a0nouvellement diagnostiqu\u00e9es, mut\u00e9es\u00a0pour FLT3-ITD(1, 2). Le quizartinib, un\u00a0inhibiteur de 2nd g\u00e9n\u00e9ration qui malgr\u00e9\u00a0des taux de r\u00e9ponses int\u00e9ressant\u00a0en monoth\u00e9rapie, avait vu son\u00a0d\u00e9veloppement ralenti en raison de\u00a0toxicit\u00e9s cardiaques. Dans l\u2019\u00e9tude de\u00a0phase 2, portant sur 333 patients atteints\u00a0de LAM FLT3-ITD+ en rechute\/r\u00e9fractaire,\u00a0cet inhibiteur permettait d\u2019obtenir\u00a0jusqu\u2019\u00e0 46% de r\u00e9ponse compl\u00e8te (RC)\u00a0composite chez les patients mut\u00e9s et\u00a030% chez les non mut\u00e9s. Il fut rapport\u00e9\u00a010% d\u2019allongement du QTc de grade 3
\n(25% tout grade confondu) et ce malgr\u00e9\u00a0un amendement de r\u00e9duction de dose,\u00a0avec une mortalit\u00e9 pr\u00e9coce (dans les\u00a030 jours) de 5% et une faible toxicit\u00e9\u00a0h\u00e9matologique. Le probl\u00e8me essentiel\u00a0restait tout de m\u00eame que les dur\u00e9es de\u00a0r\u00e9ponse \u00e9taient particuli\u00e8rement courtes\u00a0(entre 5 et 20 semaines en fonction de\u00a0la cohorte \u00e9tudi\u00e9e), faisant de ce type\u00a0de strat\u00e9gie une option th\u00e9rapeutique\u00a0potentielle en cas de projet d\u2019allogreffe (3).\u00a0Actuellement, il n\u2019existe aucun standard\u00a0de traitement chez ce type de patients\u00a0en rechute\/r\u00e9fractaire. La plupart des\u00a0protocoles de rattrapage (i.e. MEC,\u00a0FLAG-Ida) permettent d\u2019obtenir des taux\u00a0de r\u00e9ponses de l\u2019ordre de 30-50% et des\u00a0dur\u00e9es de r\u00e9ponse en l\u2019absence de greffe\u00a0de l\u2019ordre de 5 \u00e0 7 mois, le tout associ\u00e9\u00a0\u00e0 une mortalit\u00e9 pr\u00e9coce potentiellement\u00a0importante. En somme, il y a largement\u00a0de la place et surtout un besoin important\u00a0d\u2019outils th\u00e9rapeutiques dans ces situations\u00a0de rechute ou de LAM r\u00e9fractaire \u00e0 une\u00a0premi\u00e8re ligne pour lesquelles le pronostic\u00a0reste particuli\u00e8rement sombre, m\u00eame en\u00a0cas d\u2019allogreffe, surtout chez les patients\u00a0porteur d\u2019une mutation FLT3-ITD.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Dans cette \u00e9tude de phase III randomis\u00e9e,\u00a0Cortes J et al. ont pr\u00e9sent\u00e9 cette ann\u00e9e\u00a0les r\u00e9sultats tr\u00e8s attendus de l\u2019essai\u00a0QUANTUM-R comparant quizartinib\u00a0monoth\u00e9rapie versus chimioth\u00e9rapie de\u00a0rattrapage (laiss\u00e9 au choix du praticien :\u00a0aracytine sous-cutan\u00e9e faible dose,\u00a0MEC ou FLAG-Ida) chez des patients\u00a0atteints de LAM FLT3-ITD mut\u00e9es (ratio\u00a0\u2265 3%) r\u00e9fractaires ou en rechute moins\u00a0de 6 mois apr\u00e8s l\u2019obtention d\u2019une 1\u00e8re\u00a0r\u00e9mission compl\u00e8te (RC). Les patients\u00a0ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s entre deux bras : un\u00a0bras exp\u00e9rimental avec le quizartinib\u00a0(30mg\/j pendant 15 jours puis 60mg\/j),\u00a0et un bras contr\u00f4le (SOC) avec, au choix\u00a0du praticien, la possibilit\u00e9 de traiter par\u00a0sch\u00e9mas intensifs (MEC, FLAG-Ida) ou\u00a0semi-intensifs (aracytine sous cutan\u00e9e) (figure 1<\/strong>). Les patients pouvaient ensuite\u00a0\u00eatre allogreff\u00e9s en cas de donneurs\u00a0compatibles disponibles. L\u2019objectif\u00a0principal \u00e9tait la survie globale en\u00a0intention de traiter.
\n

\"Figure

Figure 1 : design de l\u2019\u00e9tude QuANTUM-R. D\u2019apr\u00e8s Cortes J, abstract LB2600, EHA 2018.<\/p><\/div><\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Au total, 367 patients ont \u00e9t\u00e9 inclus\u00a0(N=245 dans le bras quizartinib, N=122\u00a0dans le bras chimioth\u00e9rapie (22 LDAC, 40\u00a0MEC, 53 FLAG-Ida)) d\u2019un \u00e2ge m\u00e9dian de\u00a0l\u2019ordre de 55 ans. Seul 30% des malades\u00a0randomis\u00e9s avaient un \u00e2ge sup\u00e9rieur \u00e0 65\u00a0ans. Un tiers de la cohorte (comparable\u00a0dans les 2 bras) avait le statut \u00abr\u00e9fractaire\u00bb\u00a0\u00e0 une premi\u00e8re ligne et le reste \u00e9tait\u00a0en rechute pr\u00e9coce. Un gros tiers des\u00a0malades pr\u00e9sentait dans chaque bras un\u00a0ratio all\u00e9lique \u2265 50% et 41% portaient\u00a0une mutation NPM1. Environ 25%\u00a0d\u2019entre eux avaient d\u00e9j\u00e0 b\u00e9n\u00e9fici\u00e9s d\u2019une\u00a0allogreffe de moelle. Apr\u00e8s une premi\u00e8re\u00a0cure d\u2019induction, 48% des patients sous\u00a0quizartinib ont obtenu une RC composite\u00a0contre seulement 27% dans le bras\u00a0chimioth\u00e9rapie simple (taux de r\u00e9ponse
\nglobale (RC+ r\u00e9ponses partielles) : 60%\u00a0quizartinib vs<\/em> 30% chimioth\u00e9rapie).\u00a0Comme cela avait d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 d\u00e9crit, la\u00a0dur\u00e9e m\u00e9diane de r\u00e9ponse au quizartinib\u00a0\u00e9tait courte (12 semaines) mais plus\u00a0longue que pour la chimioth\u00e9rapie\u00a0seule (5 semaines), permettant ainsi\u00a0d\u2019amener 32% des patients \u00e0 l\u2019allogreffe\u00a0(contre 12% pour le bras SOC).\u00a0Apr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de 23.5 mois,\u00a0la m\u00e9diane de survie globale (OS) \u00e9tait\u00a0de 6.2 mois dans le bras quizartinib (IC\u00a095% : 5,3-7,2 mois) contre 4.7 mois\u00a0dans le bras SOC (IC 95% : 4,0-5,5\u00a0mois) (HR=0,76 ; p=0,018). \u00c0 12 mois,\u00a027% des patients sous quizartinib \u00e9taient
\nencore en vie contre vs 20% dans le bras\u00a0SOC (figure 2<\/strong>). Concernant la survie sans\u00a0\u00e9v\u00e8nement (EFS), il n\u2019y avait en revanche\u00a0pas de diff\u00e9rence significative entre les\u00a0deux bras (EFS m\u00e9diane : 6 semaines\u00a0quizatinib, 4 semaines SOC, p=0.107).\u00a0En termes de tol\u00e9rance, la toxicit\u00e9\u00a0h\u00e9matologique \u00e9tait comparable entre\u00a0les deux bras en dehors d\u2019un l\u00e9ger exc\u00e8s\u00a0de neutrop\u00e9nies f\u00e9briles de grade III dans\u00a0le bras quizartinib (31% vs<\/em> 21%). Pour\u00a0le reste, l\u2019inhibiteur de FLT3 induisant\u00a0autant de thrombop\u00e9nie, an\u00e9mie ou\u00a0neutrop\u00e9nie de grade 3 que le SOC (entre\u00a030 et 40%) Concernant l\u2019allongement du\u00a0QTc, aucun allongement du QTc de grade\u00a0IV n\u2019a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 (12% de grade 2, 3%\u00a0de grade III) et seulement 2 patients\u00a0ont du arr\u00eater le traitement suite \u00e0 un\u00a0allongement du QTc.
\n

\"Figure

Figure 2 : courbe de survie globale en intention de traiter (Kaplan Meyer). D\u2019apr\u00e8s Cortes J, abstract LB2600, EHA 2018.<\/p><\/div><\/p>\n

\u00a0Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Apr\u00e8s les r\u00e9sultats mitig\u00e9s du vosaroxin, cette \u00e9tude montre que le rattrapage par quizartinib est une option th\u00e9rapeutique int\u00e9ressante dans les LAM R\/r, permettant d\u2019obtenir des taux de r\u00e9mission compl\u00e8te comparables voir sup\u00e9rieurs \u00e0 ceux observ\u00e9s avec des sch\u00e9mas th\u00e9rapeutiques intensifs classiques et probablement d\u2019amener plus de patients \u00e0 la greffe(4). Le b\u00e9n\u00e9fice en termes de survie globale reste cependant modeste voir difficilement interpr\u00e9table. En effet, 19,4% des patients dans le bras SOC ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s par de l\u2019aracytine sous-cutan\u00e9e faible dose. Ce type de traitement ne permet d\u2019obtenir que 10-20% de RC et des dur\u00e9es de r\u00e9ponses (en OS et EFS) probablement inf\u00e9rieurs aux sch\u00e9mas intensifs, notamment chez les sujets les plus jeunes, de pronostic non d\u00e9favorable. Il n\u2019en reste pas moins que la majorit\u00e9 de la population \u00e9tudi\u00e9e \u00e9tait compos\u00e9e de patients ayant rechut\u00e9s dans les 6 mois suivant une premi\u00e8re RC, soit de pronostic extr\u00eamement d\u00e9favorable expliquant ainsi les dur\u00e9es de survie particuli\u00e8rement mauvaise dans les deux groupes. On regrettera \u00e9galement que les auteurs n\u2019aient pas pr\u00e9sent\u00e9s les donn\u00e9es\u00a0de maladie r\u00e9siduelle NPM1 afin de corr\u00e9ler la MRD \u00e0 la dur\u00e9e de r\u00e9ponse. En premi\u00e8re ligne, Balsat et al. ont d\u00e9montr\u00e9 que la MRD1 NPM1 \u00e9tait un facteur pr\u00e9dictif ind\u00e9pendant du statut FLT3-ITD en terme de rechute et que les patients MRD1 n\u00e9gatifs ne b\u00e9n\u00e9ficiaient pas n\u00e9cessairement de la greffe(5). La place du monitoring de la MRD en 2nd ligne reste pour le moment floue. N\u00e9anmoins, si l\u2019on compare \u00e0 ce qui a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 fait chez des patients trait\u00e9s par inotuzumab ozogamicine dans le cadre de leuc\u00e9mies aigu\u00ebs lymphoblatiques en rechute\/ r\u00e9fractaire, la MRD m\u00eame chez des patients avanc\u00e9s pourrait garder tout de m\u00eame une valeur pr\u00e9dictive sur la survie globale et sans \u00e9v\u00e8nement(6). Enfin, dans le bras quizartinib, les patients pouvaient \u00eatre greff\u00e9s ou maintenus sous inhibiteur jusqu\u2018\u00e0 progression. Avec un nombre m\u00e9dian de 4 cycles, il aurait pu \u00eatre int\u00e9ressant de comparer la maintenance par quizartinib \u00e0 l\u2019allogreffe de moelle osseuse. Au final, m\u00eame si le b\u00e9n\u00e9fice en termes de survie n\u2019est pas \u00e9vident, il n\u2019en reste pas moins que le quizartinib en monoth\u00e9rapie semble faire au moins aussi bien que des sch\u00e9mas de rattrapage classique. \u00c0 la dose de 60mg (tout sexe confondu), les auteurs n\u2019ont pas rapport\u00e9 d\u2019\u00e9v\u00e8nement cardiaque de grade 4 (torsade de pointe). Il n\u2019en reste pas moins que les dur\u00e9es de r\u00e9ponse restent courtes, et que pour le moment une proc\u00e9dure d\u2019allogreffe de moelle doit \u00eatre envisag\u00e9e lorsque cela est possible.
\n <\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cette \u00e9tude randomis\u00e9e de 367 patients s\u2019int\u00e9resse \u00e0 la survie globale comme crit\u00e8re principal. M\u00e9thodologie: randomisation 2:1 Le choix m\u00e9thodologique d\u2019une randomisation d\u00e9s\u00e9quilibr\u00e9e doit se justifier. Le ratio 2 :1 des tailles de groupes randomis\u00e9s est bien report\u00e9, rien n\u2019est dit sur le calcul du nombre de sujets n\u00e9cessaires, s\u2019il n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 calcul\u00e9 correctement, la puissance du test statistique peut en p\u00e2tir. Enfin la justification \u00e0 la randomisation in\u00e9gale n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 discut\u00e9e. Ceci aiderait \u00e9norm\u00e9ment les lecteurs \u00e0 \u00e9valuer la qualit\u00e9 et le risque de polarisation de tels essais (cf. focus \u00ab Randomisation d\u00e9s\u00e9quilibr\u00e9e \u00bb)
\nAnalyses<\/strong>
\nIl n\u2019est pas pr\u00e9cis\u00e9 que la randomisation est stratifi\u00e9e. Ce qui rend discutable le choix d\u2019un log-rank stratifi\u00e9 dont les facteurs de stratification ne sont d\u2019ailleurs pas pr\u00e9cis\u00e9s. Les tests de sup\u00e9riorit\u00e9 en recherche clinique, c\u2019est un grand d\u00e9bat\u2026 pour \u00e9viter toute accusation d\u2019hypoth\u00e8ses arbitrairement favorables au test statistique, il est en g\u00e9n\u00e9ral fait avec un risque alpha de 1\u00e8re esp\u00e8ce de 2.5% (one-sided<\/em>). Ou plut\u00f4t, ce qui revient au m\u00eame, en test bilat\u00e9ral \u00e0 5% (two-sided<\/em>) pour v\u00e9rifier si les 2 traitements diff\u00e8rent avant de regarder dans quel sens. Une p valeur de 0.0177 (one-sided<\/em>) correspond donc \u00e0 une p valeur de 3.54% en bilat\u00e9ral. C\u2019est donc significatif mais assez proche du seuil.
\nR\u00e9f\u00e9rences<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med\u00a02017; 377(5):454-464.<\/a><\/li>\n
  2. R\u00f6llig C, Serve H, H\u00fcttmann A et al. Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly<\/a>
    \n    diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16(16):1691-9.<\/a><\/li>\n
  3. Cortes J, Perl AE, D\u00f6hner H, et al. Quizartinib, an FLT3 inhibitor, as monotherapy in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia:<\/a>
    \n    an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018. pii: S1470-2045(18)30240-7.<\/a><\/li>\n
  4. Ravandi F, Ritchie EK, Sayar H, et al. Vosaroxin plus cytarabine versus placebo plus cytarabine in patients with first relapsed or refractory acute<\/a>
    \n    myeloid leukaemia (VALOR): a randomised, controlled, double-blind, multinational, phase 3 study. Lancet Oncol 2015; 16(9):1025-1036.<\/a><\/li>\n
  5. Balsat M, Renneville A, Thomas X, et al. Postinduction Minimal Residual Disease Predicts Outcome and Benefit From Allogeneic Stem Cell<\/a>
    \n    Transplantation in Acute Myeloid Leukemia With NPM1 Mutation: A Study by the Acute Leukemia French Association Group. J Clin Oncol<\/a>
    \n    2017; 35(2):185-193.<\/a><\/li>\n
  6. Jabbour E, G\u00f6kbuget N, Advani AS, et al. Impact of minimal residual disease (MRD) status in clinical outcomes of patients with relapsed\/<\/a>
    \n    refractory (R\/R) acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated with inotuzumab ozogamicin (InO) in the phase 3 INO-VATE trial. J Clin Oncol<\/a>
    \n    2018. suppl; abstr 7013.<\/a><\/li>\n<\/ol>\n

     
    \n 
    \n\"\"<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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