{"id":13490,"date":"2019-11-05T10:27:42","date_gmt":"2019-11-05T09:27:42","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13490"},"modified":"2019-11-05T10:27:42","modified_gmt":"2019-11-05T09:27:42","slug":"lap-dance-des-agents-differenciants","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/lap-dance-des-agents-differenciants\/","title":{"rendered":"LAP dance des agents diff\u00e9renciants"},"content":{"rendered":"

Suivi \u00e0 tr\u00e8s long terme des patients atteints de leuc\u00e9mie aigu\u00eb promy\u00e9locytaire trait\u00e9s par arsenic trioxide + acide tout trans-r\u00e9tino\u00efque : derni\u00e8re mise \u00e0 jour du protocole Italo-Germanique APL0406.
\nVery long-term results of All-trans retinoic acid and arsenic trioxide in non-high risk acute promyelocytic leukemia: latest update of the Italian-German APL0406 randomized trial.<\/em>
\nD\u2019apr\u00e8s la communication orale de Cicconi L, abstract S115, EHA 2018.
\n <\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

La leuc\u00e9mie aigu\u00eb promy\u00e9locytaire (LAP) \u00e9tait, avant l\u2019arriv\u00e9e des agents diff\u00e9renciant tels que l\u2019arsenic trioxide (ATO) et l\u2019acide tout trans-r\u00e9tino\u00efque (ATRA), associ\u00e9e \u00e0 une haute incidence de rechute et une forte mortalit\u00e9 pr\u00e9coce li\u00e9 aux coagulopathies initiales. Depuis, bien du chemin a \u00e9t\u00e9 parcouru avec l\u2019\u00e9mergence aujourd\u2019hui de sch\u00e9mas de traitement dit \u00abchemofree\u00bb se basant sur la potentialisation de ces deux drogues. En effet, ATRA comme ATO induisent un certain nombre de modifications post-transcriptionelles du transcrit PML-RARA qui leur sont sp\u00e9cifiques (i.e. SUMOylation pour l\u2019ATO en K160, modification conformationelle par le biais de la liaison de l\u2019ATRA sur LBD-AF2), potentialisant l\u2019\u00e9limination de ce dernier par le prot\u00e9asome (1). Sur le plan clinique, l\u2019essai APL0406 rapport\u00e9 en 2013 a confirm\u00e9 cet effet additif chez 156 patients atteints de LAP de risque favorable\/interm\u00e9diaire. Dans cet essai randomis\u00e9 comparant ATRA+ATO \u00e0 ATRA + chimioth\u00e9rapie chez des patients non d\u00e9favorables, Lo-Coco et al. ont rapport\u00e9 des taux de survie sans \u00e9v\u00e8nement (EFS) \u00e0 24 mois de 97% dans le bras ATO\/ATRA contre 86% dans le bras AIDA (suivi m\u00e9dian : 34.4 mois)(2). Ceci se traduisit par un b\u00e9n\u00e9fice significatif en termes de survie globale. Sur le plan de la tol\u00e9rance, cette combinaison \u00e9tait particuli\u00e8rement bien tol\u00e9r\u00e9e notamment sur le plan h\u00e9matologique en dehors d\u2019un l\u00e9ger exc\u00e8s d\u2019hyperleucocytose lors de l\u2019induction dans le bras exp\u00e9rimental. Il fut \u00e9galement report\u00e9 une toxicit\u00e9 h\u00e9patique notable et des allongements du QTc lors de la phase d\u2019induction, contr\u00f4lables par l\u2019arr\u00eat transitoire de l\u2019ATO. Ces r\u00e9sultats furent par ailleurs confirm\u00e9s dans l\u2019essai AML17 en 2015, et ce quel que soit le groupe \u00e0 risque (3). L\u2019ensemble de ces r\u00e9sultats a conduit \u00e0 \u00e9tablir la combinaison ATRA+ATO comme le nouveau standard de traitement des LAP non hyperleucocytaires.<\/p>\n

Objectif de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Dans ce travail, Cicconi et al. rapportent les r\u00e9sultats apr\u00e8s mise \u00e0 jour de la cohorte d\u2019extension de l\u2019essai APL0406 portant sur 276 patients de risque faible ou interm\u00e9diaire ayant b\u00e9n\u00e9fici\u00e9s d\u2019un suivi m\u00e9dian de 66 mois (en intention de traiter). Il s\u2019agissait d\u2019une \u00e9tude randomis\u00e9e
\nmulticentrique de non inf\u00e9riorit\u00e9 visant \u00e0 comparer la combinaison ATRA+ATO au sch\u00e9ma AIDA (ATRA+idarubicine).<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Au total, 266 patients (N=129 ATRA+ATO;N=137 ATRA+chimioth\u00e9rapie) \u00e9taient analysables en intention de traiter avec un \u00e2ge m\u00e9dian de 46 ans dans chacun des bras. Le nombre m\u00e9dian de globules blancs \u00e9tait comparable entre les deux bras, soit d\u2019environ 1,4 G\/L. A 72 mois, la survie sans \u00e9v\u00e8nement \u00e9tait de 96.6% dans le bras ATO\/ATRA contre 77.4% dans le bras contr\u00f4le (p<0.0001). Aucun d\u00e9c\u00e8s n\u2019a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 lors de l\u2019induction chez les patients ayant re\u00e7u le sch\u00e9ma \u00abchemofree\u00bb (contre 4 pour ceux ayant re\u00e7u de la chimioth\u00e9rapie). Dans le bras Flag-Ida, 17 cas de rechutes ont \u00e9t\u00e9 recens\u00e9s contre seulement 2 dans le bras exp\u00e9rimental et les deux seuls patients r\u00e9fractaires sur le plan mol\u00e9culaire post-induction avaient \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s par le bras standard. Au total, seulement deux patients ayant re\u00e7u ATRA+ATO sont d\u00e9c\u00e9d\u00e9s pendant la p\u00e9riode de suivi alors qu\u2019ils \u00e9taient en r\u00e9mission compl\u00e8te (pneumonie \u00e0 H1N1, cancer du c\u00f4lon). Sur le plan de la survie globale, cet exc\u00e8s de rechute dans le bras chimioth\u00e9rapie se traduisit par une avantage de la combinaison ATO\/ATRA par rapport \u00e0 ATRA+chimioth\u00e9rapie (98.3 vs<\/em> 89.8%, p=0.004). \u00c0 titre anecdotique, l\u2019incidence de rechute \u00e9tait de 1.7% (2 patients) dans le bras ATO\/ATRA contre 15.5% dans le bras chimioth\u00e9rapie classique (p=0.0001). Le fait le plus marquant restait que des rechutes pouvaient encore survenir jusqu\u2019\u00e0 plus de 48 mois chez les patients trait\u00e9s par ATRA+chimioth\u00e9rapie alors qu\u2019aucun \u00e9v\u00e8nement n\u2019a \u00e9t\u00e9 report\u00e9 chez ceux ayant re\u00e7u ATRA+ATO au-del\u00e0 de ce d\u00e9lai. Aucun \u00e9v\u00e8nement ind\u00e9sirable retard\u00e9 n\u2019a par ailleurs \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans le bras exp\u00e9rimental, notamment sur le plan carcinologique (contre 2 cas de n\u00e9oplasies secondaires dans le bras contr\u00f4le).<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Ce travail confirme les excellents r\u00e9sultats de la combinaison ATRA\/ATO qui s\u2019est aujourd\u2019hui impos\u00e9e comme le traitement standard des patients atteints de LAP de risque favorable\/interm\u00e9diaire. Outre la mortalit\u00e9 pr\u00e9coce li\u00e9 aux coagulopathies fr\u00e9quemment pr\u00e9sentent au moment du diagnostic, les courbes de survie des patients d\u00e9sormais trait\u00e9s par cette combinaison ont de quoi faire r\u00eaver. En effet, avec seulement 2 rechutes et aucun d\u00e9c\u00e8s toxique, il est tentant de penser que les LAP de risque faible\/interm\u00e9diaire sont de l\u2019histoire ancienne. N\u00e9anmoins, un profil de toxicit\u00e9 sp\u00e9cifique semble se d\u00e9gager de cette combinaison, principalement par le biais de l\u2019adjonction de l\u2019ATO. Outre des neuropathies axonales en liens avec le m\u00e9tabolisme de la thiamine, des cytolyses de grade 3-4 surviennent dans environ 40% des cas, ce qui semble \u00eatre sup\u00e9rieur \u00e0 ce qui est observ\u00e9 avec de l\u2019ATO seul. Le m\u00e9canisme li\u00e9 \u00e0 cette h\u00e9patotoxicit\u00e9 reste pour le moment mal connu mais semble \u00eatre li\u00e9 \u00e0 des processus de stress oxydatif li\u00e9 \u00e0 la drogue, r\u00e9versible et contr\u00f4lable par l\u2019arr\u00eat de l\u2019ATO(4). Quoi qu\u2019il en soit, ces effets ind\u00e9sirable sont g\u00e9n\u00e9ralement contr\u00f4lable, et qui plus est, la faible my\u00e9lotoxicit\u00e9 de ATRA\/ATO permet une r\u00e9duction significative du nombre de neutrop\u00e9nie f\u00e9brile et donc d\u2019une r\u00e9duction de la morbidit\u00e9\/mortalit\u00e9 infectieuse (2). \u00c0 l\u2019inverse, m\u00eame s\u2019ils ne repr\u00e9sentent qu\u2019une minorit\u00e9 des patients (+\/- 25%), les LAP dites de risque \u00e9lev\u00e9 (>10G\/L de globules blancs) n\u2019ont pas l\u2019AMM (non reconnu par l\u2019EMA (European Medicines Agency<\/em>) et la FDA (Food and Drug Administration<\/em>) pour la combinaison ATRA\/ATO. N\u00e9anmoins, dans l\u2019essai Nord- Am\u00e9ricain C9710 \u00e9valuant l\u2019int\u00e9r\u00eat de l\u2019adjonction de deux cycles de consolidation d\u2019ATO en plus de celles par ATRA, Powell BL et al. avaient montr\u00e9 que l\u2019arsenic pouvait \u00eatre b\u00e9n\u00e9fique aux patients de haut risque(5). De plus, des donn\u00e9es r\u00e9centes sembleraient indiquer que la combinaison
\nATRA+ATO et gemtuzumab ozogamycine pourrait faire au moins aussi bien voir mieux que ATRA+chimioth\u00e9rapie sans exc\u00e8s de toxicit\u00e9. Le seul essai randomis\u00e9 ayant test\u00e9 cette triple combinaison (28 sur les 30 patients \u00e0 haut risque ayant re\u00e7u du gemtuzumab) ne permet cependant pas d\u2019\u00e9valuer le r\u00e9el impact de l\u2019anti-CD33 sur l\u2019incidence de rechute ainsi que sur la survie(3). Il faudra sans doute encore attendre de nouveaux essais randomis\u00e9s sp\u00e9cialement d\u00e9di\u00e9s \u00e0 ce sousgroupe de patient pour franchir le cap du \u00abchemo-free\u00bb.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cette \u00e9tude randomis\u00e9e multicentrique de non inf\u00e9riorit\u00e9 comprend 276 patients inclus. Le flow-chart indique 270 patients \u00e9ligibles et 266 patients en intention de traiter.
\nM\u00e9thodologie : \u00e9tude de non inf\u00e9riorit\u00e9<\/strong>
\nLes essais de non-inf\u00e9riorit\u00e9 sont aujourd\u2019hui tr\u00e8s fr\u00e9quents dans la mesure o\u00f9 il existe un traitement de r\u00e9f\u00e9rence dans bon nombre de pathologies. Les concepts de ces essais ne sont pas fondamentalement \u00e9loign\u00e9s des concepts des essais de diff\u00e9rence, la principale particularit\u00e9 concerne la notion de \u00ab perte d\u2019efficacit\u00e9 acceptable \u00bb ou borne de non-inf\u00e9riorit\u00e9. Cette notion pose essentiellement le probl\u00e8me clinique suivant : combien acceptons-nous de perdre pour un b\u00e9n\u00e9fice de simplification d\u2019utilisation, ou de suppression d\u2019\u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables graves mais rares, de co\u00fbt, de qualit\u00e9 de vie, etc. ?
\nTout rapport ou article faisant r\u00e9f\u00e9rence \u00e0 un essai de non-inf\u00e9riorit\u00e9 devrait donc fournir un descriptif d\u00e9taill\u00e9 des conditions d\u2019administration, d\u2019observance au traitement et le cas \u00e9ch\u00e9ant du suivi biologique du traitement de r\u00e9f\u00e9rence. Derni\u00e8re recommandation, dans un essai de non-inf\u00e9riorit\u00e9, l\u2019analyse en intention de traiter reste primordiale notamment pour respecter la randomisation mais l\u2019analyse per protocole, plus conservatrice dans cette hypoth\u00e8se de non-inf\u00e9riorit\u00e9, sera \u00e9galement fondamentale (traitement optimal…). Pour conclure \u00e0 la non-inf\u00e9riorit\u00e9, il est souhaitable que les analyses per protocole et en intention de traiter donnent les m\u00eames r\u00e9sultats.
\nAnalyses<\/strong>
\nLes distributions de survie ont \u00e9t\u00e9 estim\u00e9es par Kaplan-Meier, l’incidence cumul\u00e9e de la rechute \u00e9tait calcul\u00e9e par la m\u00e9thode non param\u00e9trique appropri\u00e9e. Les diff\u00e9rences en termes survie sans \u00e9v\u00e8nement ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9es par un test du log-Rank. Le test de Gray a \u00e9t\u00e9 appliqu\u00e9 pour comparer les courbes d’incidence cumul\u00e9e. Un focus sp\u00e9cifique est d\u00e9di\u00e9 au test de Gray dans ce num\u00e9ro.
\nR\u00e9f\u00e9rences<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Dos Santos GA, Kats L, Pandolfi PP. Synergy against PML-RARa: targeting transcription, proteolysis, differentiation, and self-renewal in acute<\/a>
    \n    promyelocytic leukemia. J Exp Med 2013; 210(13):2793-802.<\/a><\/li>\n
  2. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369(2):111-21.<\/a><\/li>\n
  3. Burnett AK, Russell NH, Hills RK et al. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups<\/a>
    \n    (AML17): results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16(13):1295-305.<\/a><\/li>\n
  4. Yedjou CG, Tchounwou PB. Oxidative stress in human leukemia (HL-60), human liver carcinoma (HepG2), and human (Jurkat-T) cells exposed<\/a>
    \n    to arsenic trioxide. Met Ions Biol Med 2006; 9:298-303.<\/a><\/li>\n
  5. Powell BL, Moser B, Stock W, et al. Arsenic trioxide improves event-free and overall survival for adults with acute promyelocytic leukemia: North<\/a>
    \n    American Leukemia Intergroup Study C9710. Blood 2010; 116(19):3751-7.\u00a0<\/a><\/li>\n<\/ol>\n

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