{"id":13493,"date":"2019-11-05T11:00:05","date_gmt":"2019-11-05T10:00:05","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13493"},"modified":"2019-11-05T11:00:05","modified_gmt":"2019-11-05T10:00:05","slug":"quid-de-la-greffe-chez-les-patients-ages-de-plus-de-60-ans","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/quid-de-la-greffe-chez-les-patients-ages-de-plus-de-60-ans\/","title":{"rendered":"Quid de la greffe chez les patients \u00e2g\u00e9s de plus de 60 ans ?"},"content":{"rendered":"

\u00c9tude prospective de la disponibilit\u00e9 de donneurs HLAcompatible et la survie en r\u00e9mission chez des sujets \u00e2g\u00e9s atteints de LAM : 1\u00e8re analyse int\u00e9rimaire de l\u2019essai de phase III ECOGACRIN E2906 chez des patients \u00e2g\u00e9s de plus de 60 ans.
\nProspective study of HLA-matched donor availability and survival in remission after AML in older adults: 1st planned analysis from ECOGACRIN
\nE2906 phase III randomized trial in patients age \u2265 60 years.<\/em>
\nD\u2019apr\u00e8s la communication orale de Foran JM, abstract S857, EHA 2018.<\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Il est aujourd\u2019hui bien admis que l\u2019allogreffe de cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques (HSCT) permet de diminuer le risque de rechute ainsi que d\u2019augmenter la survie chez les patients de moins de 60 ans atteints de leuc\u00e9mie aigu\u00eb my\u00e9lo\u00efde (LAM) de risque cytog\u00e9n\u00e9tique interm\u00e9diaire et d\u00e9favorable en premi\u00e8re r\u00e9mission. M\u00eame si les soins de supports se sont consid\u00e9rablement am\u00e9lior\u00e9, il n\u2019en reste pas moins que cette proc\u00e9dure reste associ\u00e9e \u00e0 une morbidit\u00e9 (infections, r\u00e9action du greffon contre l\u2019h\u00f4te aigu\u00eb (GVHDa) et chronique (GVHDc)) et une mortalit\u00e9 (rechute, mortalit\u00e9 li\u00e9e \u00e0 la greffe (TRM)) non n\u00e9gligeable, limitant son utilisation chez les patients les plus \u00e2g\u00e9s. Alors que les indications de greffes concernent entre 70 et 75% des LAM au diagnostic, la LAM affecte majoritairement les patients de plus de 60 ans (\u00e2ge m\u00e9dian : 67 ans), population chez qui l\u2019HSCT peut s\u2019av\u00e9rer particuli\u00e8rement toxique. Depuis une 20e d\u2019ann\u00e9es se sont d\u00e9velopp\u00e9s des conditionnements dits att\u00e9nu\u00e9s (RIC), r\u00e9serv\u00e9s aux patients de plus de 45 ans ou ayant des scores de comorbidit\u00e9s (HCT-CI) \u00e9lev\u00e9s, ayant permis de r\u00e9duire la TRM de la proc\u00e9dure au prix d\u2019un risque de rechute plus important(1). Cependant, il n\u2019y a que tr\u00e8s peu de donn\u00e9es dans la litt\u00e9rature sur le positionnement de la greffe et de ces indications chez les patients \u00e2g\u00e9s de plus de 60 ans par rapport \u00e0 de la chimioth\u00e9rapie intensive\u00a0seule. Dans une \u00e9tude r\u00e9trospective portant sur 94 patients \u00e2g\u00e9s de plus de 60 ans allogreff\u00e9s (RIC), Farag SS et al. ont montr\u00e9 que l\u2019HSCT permettait de r\u00e9duire significativement le risque de rechute (32% vs<\/em> 81% \u00e0 3 ans, p<0,001) sans pour autant am\u00e9liorer la survie
\nglobale (OS) (37% vs<\/em> 25% \u00e0 3 ans, p=0,08) en comparaison d\u2019une cohorte \u00abmatch\u00e9e\u00bb trait\u00e9e par chimioth\u00e9rapie seule en consolidation(2). Kurosawa S et al. ont retrouv\u00e9 des r\u00e9sultats similaires sur une cohorte r\u00e9trospective de 1036 malades (dont 152 greff\u00e9s) si ce n\u2019est un b\u00e9n\u00e9fice en OS limit\u00e9 aux patients de risque interm\u00e9diaire ELN(3).
\n

\"Figure

Figure 1 : survie globale des patients ayant obentu une RC ou RCi. D\u2019apr\u00e8s Foran JM, abstract S857, EHA 2018.<\/p><\/div><\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Le but de ce travail \u00e9tait d\u2019\u00e9valuer la faisabilit\u00e9 ainsi que l\u2019impact sur la survie de l\u2019HSCT HLA-compatible 10\/10 apr\u00e8s un RIC chez des patients \u00e2g\u00e9s de plus de 60 ans trait\u00e9s intensivement pour une LAM dans le cadre du protocole randomis\u00e9 E2906 (analyse en intention de traiter). Les patients \u00e9taient d\u2019abord randomis\u00e9s afin de recevoir une induction standard suivie de consolidations par aracytine \u00e0 dose interm\u00e9diaire ou de la clofarabine en induction\/consolidation(4). Tous les patients \u00e9ligibles \u00e0 la greffe et ayant un donneur 10\/10 pouvaient\u00a0\u00eatre greff\u00e9s avec un conditionnement fludarabine\/busulfan (Flu-Bu) +\/- s\u00e9rum anti-lymphocytaire apr\u00e8s avoir re\u00e7u au moins 1 cycle de consolidation (greffe protocolaire) et dans les 3 mois de la r\u00e9mission. Pour les malades ayant obtenu la RC non \u00e9ligibles \u00e0 l\u2019HSCT, une seconde randomisation \u00e9tait effectu\u00e9e entre une maintenance par d\u00e9citabine ou une simple observation (non rapport\u00e9 lors du congr\u00e8s).
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\"Tableau

Tableau 1 : analyse multivari\u00e9e sur la survie globale (OS). D\u2019apr\u00e8s Foran JM, abstract S857, EHA 2018.<\/p><\/div><\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Sur les 727 patients inclus dans l\u2019essai, 360 ont obtenu une RC dont 135 (37,5%) avaient un donneur compatible (apparent\u00e9 42%, non apparent\u00e9 58%). Sur les 135, seuls 61 malades (16.9% des patients en 1\u00e8re RC) ont \u00e9t\u00e9 greff\u00e9s selon le protocole (Flu-Bu) et 55 de fa\u00e7on non protocolaire. Les principales raisons ayant emp\u00each\u00e9 la r\u00e9alisation de la greffe pr\u00e9vue par le protocole \u00e9taient l\u2019absence de RC (6,8%), la rechute (10,8%), le refus du patient (12,2%) ou sur d\u00e9cision m\u00e9dicale (24,3%). Au total, 120\/135 des patients ayant un donneur ont donc \u00e9t\u00e9 greff\u00e9s (soit 16,5% de la cohorte totale incluse dans l\u2019essai). Concernant les caract\u00e9ristiques cliniques, le groupe de patients non greff\u00e9s avait une m\u00e9diane d\u2019\u00e2ge l\u00e9g\u00e8rement plus haute (69 vs<\/em> 66 ans, p=ns), et \u00e9taient en moins bon \u00e9tat g\u00e9n\u00e9ral au diagnostic (PS=0; 22,2% vs<\/em> 35,6%, p=0.03). Apr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de 37,7 mois, la survie sans \u00e9v\u00e8nements m\u00e9diane (EFS) des 135 patients \u00e9tait de 14,3 mois chez les malades ayant un donneur compatible contre 8,4 mois chez ceux n\u2019en ayant pas (p=0,006). L\u2019OS m\u00e9diane \u00e9tait \u00e9galement sup\u00e9rieure chez les sujets ayant un donneur compatible (22,1\u00a0vs<\/em> 13,4 mois, p=0,013). En analyse multivari\u00e9e, la disponibilit\u00e9 d\u2019un donneur chez les patients ayant obtenu un RC semblait conf\u00e9rer un avantage en terme de survie sans que cela ne soit significatif sur l\u2019OS (HR=0,76 ; p=0.09) ni sur la LFS (HR=0,76 ; p=0,07), et ce quel que soit le groupe de risque ELN (interm\u00e9diaire : HR=0,86; d\u00e9favorable : HR = 0,65). Seuls la cytog\u00e9n\u00e9tique, le taux de plaquettes initial et le performans\u00a0status avaient un impact significatif ind\u00e9pendant sur la survie. Concernant les malades ayant \u00e9t\u00e9 greff\u00e9 selon le protocole, l\u2019OS m\u00e9diane \u00e9tait de 27,1 mois avec une mortalit\u00e9 \u00e0 30 et 100 jours de 2,8 et 9,7% respectivement.<\/p>\n

Quels impacts sur la les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Au total, cette \u00e9tude montre que l\u2019allogreffe de moelle est une proc\u00e9dure r\u00e9alisable dans cette population de sujets \u00e2g\u00e9s trait\u00e9e de fa\u00e7on intensive, sans pour autant permettre de pr\u00e9ciser la place ni la r\u00e9elle utilit\u00e9 de cette derni\u00e8re. L\u2019allogreffe semble apporter un avantage en termes de survie (plus sp\u00e9cifiquement chez les d\u00e9favorables) mais cet effet est probablement \u00e9cras\u00e9 par les diff\u00e9rents facteurs confondants, en tout cas dans le mod\u00e8le d\u2019analyse multivari\u00e9e utilis\u00e9. Il est \u00e0 noter que les patients avaient re\u00e7u avant d\u2019\u00eatre greff\u00e9 soit un sch\u00e9ma th\u00e9rapeutique bas\u00e9 sur la clofarabine ou un 3+7 suivi de consolidations par aracytine \u00e0 dose interm\u00e9diaire. Les r\u00e9sultats de cette partie de l\u2019\u00e9tude publi\u00e9e en 2013 avait d\u2019ailleurs conclu que la clofarabine, en dehors d\u2019induire des taux \u00e9quivalents de RC, faisait \u00e0 priori moins bien sur la survie qu\u2019une induction suivi de consolidations standards, si ce n\u2019est pour les patients d\u00e9favorables chez qui les deux bras \u00e9taient comparables(4). Cependant, l\u2019absence d\u2019homog\u00e9n\u00e9it\u00e9de traitement en pr\u00e9-greffe introduit une certaine forme de biais. Il aurait \u00e9t\u00e9 \u00e9galement int\u00e9ressant de savoir si la proportion de patients ayant re\u00e7u de la clofarabine \u00e9tait \u00e9quitablement r\u00e9partie entre les deux bras (donneur\u00a0vs<\/em> pas de donneur). Enfin, les patients non greff\u00e9s b\u00e9n\u00e9ficiaient d\u2019une seconde randomisation \u00e9valuant l\u2019impact de la d\u00e9citabine en maintenance, pouvant l\u00e0 encore introduire un biais de confusion dans l\u2019interpr\u00e9tation des donn\u00e9es de survie. Quoi qu\u2019il en soit, si l\u2019on se focalise uniquement sur les patients greff\u00e9s selon le protocole (N=61), la TRM \u00e0 3 mois \u00e9tait tout \u00e0 fait acceptable (+\/-10%), mais se traduisait par une survie \u00e0 long terme restant insuffisante (+\/-30% de survivant \u00e0 5 ans). Une vraie question reste d\u2019identifier les patients les plus susceptibles de b\u00e9n\u00e9ficier de l\u2019allogreffe au sein de cette population \u00e2g\u00e9e. En 2017, Gardin et al. ont rapport\u00e9 les r\u00e9sultats de l\u2019analyse pr\u00e9liminaires de l\u2019\u00e9tude non interventionnelle ALFA 1200 portant sur les patients \u00e2g\u00e9s de plus de 60 ans ayant \u00e9t\u00e9 greff\u00e9s. Avec une m\u00e9diane d\u2019\u00e2ge de 64 ans, l\u2019allogreffe de moelle semblait n\u2019\u00eatre b\u00e9n\u00e9fique que chez les patients de risque ELN d\u00e9favorable en comparaison de la chimioth\u00e9rapie seule (HR, 0.20 [95% CI, 0.07-0.63]: p=0.006). Point important \u00e9galement, l\u2019HSCT n\u2019am\u00e9liorait pas la survie des patients r\u00e9fractaires ou en rechute comparativement \u00e0 un rattrapage classique (HR, 0.69 [95% CI, 0.39-1.22]: p=0.21)(5). La question reste donc ouverte en l\u2019absence de donn\u00e9es randomis\u00e9es robustes. Quoi qu\u2019il en soit, les taux de rechute post greffe restent particuli\u00e8rement \u00e9lev\u00e9 dans cette population et de nouvelles strat\u00e9gies d\u2019immunomodulation ou de maintenance post-HSCT (i.e. inhibiteurs de FLT3) doivent trouver leur place afin d\u2019optimiser le devenir de ces malades.<\/p>\n

<\/h3>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Des 727 patients enregistr\u00e9s entre 2011 et 2015, 360 patients en r\u00e9mission ont \u00e9t\u00e9 inclus dans cette 1\u00e8re analyse pr\u00e9vue dans le protocole.
\nM\u00e9thodologie :<\/strong>
\nLe design statistique est bien d\u00e9crit, indiquant une puissance de 82% pour d\u00e9tecter une r\u00e9duction de 32% (hasard ratio sur la survie globale) avec un test du log-Rank unilat\u00e9ral mais de niveau 2.5%.
\nAnalyses<\/strong>
\nLes courbes de survie ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9termin\u00e9es par la m\u00e9thode de Kaplan-Meier (il manque les effectifs qui chutent vite, m\u00eame si l\u2019effectif de d\u00e9part est grand). Pour \u00e9tudier la survie globale (OS) et sans leuc\u00e9mie, une analyse multivari\u00e9e utilisant des mod\u00e8les de Cox a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e avec des facteurs de risque \u00e9tablis d’AML. Souvent, l’effet d’au moins un des facteurs pronostiques dans un mod\u00e8le de r\u00e9gression de Cox change avec le temps, ce qui viole l’hypoth\u00e8se des risques proportionnels de ce mod\u00e8le. En cons\u00e9quence, le rapport de risque moyen pour un tel facteur pronostique est sous-estim\u00e9 ou surestim\u00e9. Bien qu’il existe plusieurs m\u00e9thodes pour faire face de fa\u00e7on appropri\u00e9e aux risques non proportionnels, en particulier en incluant des param\u00e8tres pour les effets d\u00e9pendant du temps, l’estimation pond\u00e9r\u00e9e dans la r\u00e9gression de Cox est une alternative parcimonieuse sans param\u00e8tres suppl\u00e9mentaires. Cette approche permet d’estimer les ratios de risques moyens intuitivement interpr\u00e9tables et fournit des outils d’inf\u00e9rence avec une performance tr\u00e8s satisfaisante.
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\n\"\"<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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