{"id":13498,"date":"2019-11-05T11:34:53","date_gmt":"2019-11-05T10:34:53","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13498"},"modified":"2019-11-05T11:34:53","modified_gmt":"2019-11-05T10:34:53","slug":"fini-lintensif-chez-le-sujet-age","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/fini-lintensif-chez-le-sujet-age\/","title":{"rendered":"Fini l\u2019intensif chez le sujet \u00e2g\u00e9\u2026"},"content":{"rendered":"

Des r\u00e9ponses durables sous v\u00e9n\u00e9toclax en combinaison avec de la d\u00e9citabine ou de l\u2019azacitine chez des patients \u00e2g\u00e9s atteints de leuc\u00e9mie aigu\u00eb my\u00e9lo\u00efde.
\nDurable response with venetoclax in combination with decitabine or azacitidine in elderly patients with acute myeloid leukemia.<\/em>
\nD\u2019apr\u00e8s la communication orale de Dinardo C, abstract S1563, EHA 2018.
\n <\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Malgr\u00e9 l\u2019am\u00e9lioration des soins de supports et l\u2019utilisation de nouvelles mol\u00e9cules telles que les agents hypom\u00e9thylants (i.e. azacitidine, d\u00e9citabine), le pronostic de la leuc\u00e9mie aigu\u00eb my\u00e9lo\u00efde (LAM) du sujet \u00e2g\u00e9 de plus de 70 ans reste extr\u00eamement d\u00e9favorable. Les traitements intensifs et la greffe de moelle ne sont g\u00e9n\u00e9ralement pas r\u00e9alisables chez cette population fragile. De plus, les prises en charge de faible intensit\u00e9 ne permettent que des r\u00e9ponses de courtes dur\u00e9es avec une m\u00e9diane de survie globale chez les plus de 70 ans inf\u00e9rieure \u00e0 1 an selon les s\u00e9ries. Bcl2 est une prot\u00e9ine anti-apoptotique de localisation membranaire au niveau de la mitochondrie, et emp\u00eache l’homodim\u00e9risation de Bax, de Bak et de certaines autres prot\u00e9ines pro-apoptotiques multi-domaines de la m\u00eame famille. \u00c0 l\u2019instar des pathologies lympho\u00efdes, cette prot\u00e9ine s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9e \u00eatre fr\u00e9quemment surexprim\u00e9e dans les LAM en faisant une cible th\u00e9rapeutique de choix(1). Le v\u00e9n\u00e9toclax, un inhibiteur de Bcl2, a d\u00e9montr\u00e9 son activit\u00e9 anti-leuc\u00e9mique en monoth\u00e9rapie notamment chez des sujets \u00e2g\u00e9s non \u00e9ligibles \u00e0 la chimioth\u00e9rapie intensive(2). De plus, des donn\u00e9es pr\u00e9cliniques semblent indiquer que les combinaisons d\u2019agents hypom\u00e9thylants (i.e. azacitidine (AZA), d\u00e9citabine (DEC)) et le VEN pourraient se montrer synergiques(3).<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Alors que des donn\u00e9es pr\u00e9liminaires de la phase 1b portant sur 22 patients avaient \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es lors de l\u2019ASH 2015, Dinardo et al. ont rapport\u00e9 cette ann\u00e9e les r\u00e9sultats de la phase d\u2019expansion portant sur 145 patients \u00e2g\u00e9s de plus de 65 ans atteints de leuc\u00e9mie aig\u00fce my\u00e9lo\u00efde au diagnostic, in\u00e9ligibles \u00e0 un traitement intensif, trait\u00e9s par VEN + AZA ou DEC.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

La m\u00e9diane d\u2019\u00e2ge de la cohorte \u00e9tait de 74 ans (43% \u2265 75 ans) et 37% des patients avaient une infiltration m\u00e9dullaire \u2265 50%. Quarante-neuf\u00a0pourcents des patients pr\u00e9sentaient une cytog\u00e9n\u00e9tique d\u00e9favorable (exclusion des cytog\u00e9n\u00e9tiques favorables) et 25% une LAM secondaire. Sur le plan mol\u00e9culaire, 10 et 11% des malades \u00e9taient mut\u00e9s pour FLT3-ITD et TP53 respectivement. Suite \u00e0 la phase d\u2019escalade de doses, 2 groupes de dose de VEN ont \u00e9t\u00e9 retenus. Les patients recevaient soit 400mg (bras 1) soit 800mg (bras 2) de J1-J28, associ\u00e9 \u00e0 de l\u2019azacitidine (75mg\/m2 J1-J7) ou \u00e0 la d\u00e9citabine (20mg\/m2 J1-J5) (figure 1<\/strong>). Sur le plan de la tol\u00e9rance, des neutrop\u00e9nies f\u00e9briles ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es de grade 3-4 chez 31% des patients avec une mortalit\u00e9 \u00e0 60 jours \u00e0 8% (quel que soit la dose de VEN). En revanche, seul \u00bc des patients ont exp\u00e9riment\u00e9 une thrombop\u00e9nie ou une an\u00e9mie de grade III-IV. Aucun syndrome de lyse tumoral n\u2019a \u00e9t\u00e9 report\u00e9. Au total, le taux de r\u00e9ponse compl\u00e8te composite (RCc=RC+RCi) \u00e9tait de 67% sans grande diff\u00e9rence selon l\u2019agent hypom\u00e9thylant utilis\u00e9. En revanche, un l\u00e9ger avantage en\u00a0faveur du VEN 400mg en termes de RCc a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 (73.5% \u00e0 400mg vs 66.5% \u00e0 800mg) faisant retenir la dose de 400mg comme optimale. Les taux de r\u00e9ponses \u00e9taient l\u00e9g\u00e8rement inf\u00e9rieurs chez les patients \u00e0 cytog\u00e9n\u00e9tique d\u00e9favorable (31% d\u00e9favorables vs 43% interm\u00e9diaires) mais comparables entre les groupes d\u2019\u00e2ge (35% chez les < 75 ans vs<\/em> 40% chez les \u2265 75 ans) (figure 2<\/strong>). Sur le plan de la r\u00e9ponse mol\u00e9culaire, 30%\u00a0des patients avaient une maladie r\u00e9siduelle ind\u00e9tectable (MRD) en cytom\u00e9trie de flux (seuil \u00e0 10-3). Malheureusement, ces r\u00e9sultats de MRD n\u2019ont pas encore \u00e9t\u00e9 corr\u00e9l\u00e9s \u00e0 la dur\u00e9e de r\u00e9ponse. Avec un suivi m\u00e9dian de 15.8 mois, la survie globale m\u00e9diane \u00e9tait de 17.5 mois
\nsans diff\u00e9rence notable entre les diff\u00e9rentes doses de VEN ou d\u2019agent hypom\u00e9thylant (HMA). En revanche, la combinaison VEN+HMA semblait b\u00e9n\u00e9ficier le plus aux LAM secondaires (N=24) en termes d\u2019OS (OS m\u00e9diane non atteinte) comparativement aux autres groupes de patients (LAM de
\nnovo : 9.4 ; interm\u00e9diaire : 12.9 mois ; d\u00e9favorables : 6.7 mois).
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\"Figure

Figure 1 : sch\u00e9ma d\u2019escalade de dose du VEN dans les deux bras d\u2019int\u00e9r\u00eat (VEN 400mg et VEN 800mg) administr\u00e9 aux patients. D\u2019apr\u00e8s Dinardo C, abstract S1563, EHA 2018.<\/p><\/div>
\n

\"Figure

Figure 2 : taux de r\u00e9ponses cliniques par sousgroupes de patients (quelle que soit la dose de VEN ou l\u2019HMA utilis\u00e9e). D\u2019apr\u00e8s Dinardo C, abstract S1563, EHA 2018.<\/p><\/div><\/p>\n

Quels impacts sur la les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Bien \u00e9videmment, les r\u00e9sultats de cette \u00e9tude sont pr\u00e9liminaires mais apportent pour une fois de l\u2019espoir quant \u00e0 la prise en charge des LAM du sujet \u00e2g\u00e9. En effet, les possibilit\u00e9s th\u00e9rapeutiques sont g\u00e9n\u00e9ralement restreintes, tout particuli\u00e8rement chez les plus de 70 ans pour qui les sch\u00e9mas intensifs peuvent \u00eatre associ\u00e9s \u00e0 une forte morbidit\u00e9\/mortalit\u00e9 ainsi que des dur\u00e9es de r\u00e9ponses courtes. De plus, l\u2019intensif ne fait pas forc\u00e9ment mieux en terme d\u2019OS voir m\u00eame parfois pire en termes de qualit\u00e9 de vie que des sch\u00e9mas moins lourds (i.e. aracytine sous-cutan\u00e9, HMA) notamment chez les malades \u00e0 cytog\u00e9n\u00e9tique d\u00e9favorable. Chez des patients de plus de 70 ans, la chimioth\u00e9rapie intensive permet d\u2019obtenir une OS m\u00e9diane de l\u2019ordre de 12 mois et une survie \u00e0 3 ans de 20-30%(4). M\u00eame si l\u2019on pourrait discuter le \u00abdesign\u00bb original et\/ou la m\u00e9thodologie utilis\u00e9e lors de cette phase 1 (cf. analyse statistique\/ m\u00e9thodologie), il n\u2019en reste pas moins que la combinaison VEN+HMA semble \u00eatre associ\u00e9e \u00e0 des taux de RC comparables \u00e0 ceux observ\u00e9s avec des traitements intensifs au prix d\u2019une toxicit\u00e9 acceptable et moins de 10% de mortalit\u00e9 \u00e0 J+60. \u00c0 titre de comparaison dans l\u2019essai prospectif AZA-AML001, la dur\u00e9e m\u00e9diane de survie dans le bras azacitidine seul \u00e9tait de 10.4 mois chez des patients \u00e2g\u00e9s de plus 65 ans (\u00e2ge m\u00e9dian : 75 ans) avec des taux de RCc de 28.5% et une mortalit\u00e9 pr\u00e9coce de 7.5%(5). Fort de ces r\u00e9sultats, il conviendrait d\u2019identifier quels patients seraient les plus susceptibles de b\u00e9n\u00e9ficier de ce type de combinaison. \u00c0 noter que 15% des patients pr\u00e9sentaient une mutation IDH1\/2 sans pour autant que les auteurs n\u2019aient communiqu\u00e9 sur leurs taux de r\u00e9ponse. En effet,\u00a0des donn\u00e9es pr\u00e9cliniques semblent indiquer que les mutations affectant le domaine catalytique d\u2019IDH1\/2 pourraient conf\u00e9rer une plus forte sensibilit\u00e9 aux inhibiteurs de Bcl2 (6). On regrettera \u00e9galement dans ce travail l\u2019absence de corr\u00e9lation entre la MRD et la dur\u00e9e de r\u00e9ponse clinique. Quoi qu\u2019il en soit, il faudra attendre les r\u00e9sultats de phase III \u00e9valuant l\u2019int\u00e9r\u00eat de l\u2019ajout du VEN sur un \u00abbackbone<\/em>\u00bb semi-intensif (NCT03069352, NCT02993523) avant d\u2019en faire un standard de traitement chez le sujet \u00e2g\u00e9.
\n <\/p>\n

\u00a0Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Protocole :<\/strong>
\n\u00ab Phase 1b et phase d\u2019expansion \u00bb, qui a en t\u00eate les phases du d\u00e9veloppement d\u2019un m\u00e9dicament a de quoi en perdre son latin. Un petit rappel s\u2019impose. La phase I (\u00e9valuation de la tol\u00e9rance et de la pharmacocin\u00e9tique) concerne des essais sur un petit nombre de sujets (en canc\u00e9rologie, les sujets seront des patients malades, mais plus g\u00e9n\u00e9ralement cette phase se fait plut\u00f4t sur volontaires sains), avec une augmentation tr\u00e8s progressive des doses. La phase II (d\u00e9termination de l\u2019efficacit\u00e9 du produit chez le patient malade). On parle de phase IIa r\u00e9alis\u00e9e sur un petit groupe de patients, qui permet de d\u00e9terminer si le m\u00e9dicament est actif dans la maladie cibl\u00e9e et donc de d\u00e9cider de la poursuite du d\u00e9veloppement ; et de phase IIb qui permet de d\u00e9finir la dose optimale \u00e0 utiliser (celle qui permet d\u2019obtenir la meilleure efficacit\u00e9 avec le minimum d\u2019effets ind\u00e9sirables) et de continuer \u00e0 \u00e9valuer les effets ind\u00e9sirables comme cela est fait \u00e0 toutes les \u00e9tapes du d\u00e9veloppement. Les phases III (\u00e9valuation de l\u2019efficacit\u00e9 et de la tol\u00e9rance dans des conditions proches de la pratique courante) et phase IV (\u00e9tudes r\u00e9alis\u00e9es apr\u00e8s la mise sur le march\u00e9) ne seront pas d\u00e9taill\u00e9es ici. Il n\u2019est pas rare en canc\u00e9rologie de justifier plusieurs phases dans un m\u00eame essai. De m\u00eame la notion de phase pilote est assez peu utilis\u00e9e, et la phase d\u2019expansion pr\u00e9f\u00e9r\u00e9e \u00e0 la poursuite d\u2019un essai. Attention cependant aux biais m\u00e9thodologiques qui pourraient en d\u00e9couler. Il n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 pr\u00e9cis\u00e9 si les 22 patients de la phase 1b pr\u00e9sent\u00e9e \u00e0 l\u2019ASH 2015 sont inclus dans les 145 patients de la phase d\u2019expansion, ni si les profils de patients diff\u00e8rent.
\nRecherche de doses :<\/strong>
\nC\u2019est la m\u00e9thode d\u2019escalade de doses 3+3 qui a \u00e9t\u00e9 choisie. Un focus sp\u00e9cifique \u00ab Phase pr\u00e9coce et design 3+3, cf.page75 \u00bb a \u00e9t\u00e9 r\u00e9dig\u00e9 dans ce num\u00e9ro, qui pr\u00e9cise que la dose obtenue en fin d\u2019essai de ce type ne correspond \u00e0 la dose maximale r\u00e9elle que dans 30% des cas tout en exposant un nombre important de patients \u00e0 des doses subth\u00e9rapeutiques. Les strat\u00e9gies bas\u00e9es sur des mod\u00e8les math\u00e9matiques tel que le design dit de r\u00e9\u00e9valuation continue (Continual Reassessment Method, CRM<\/em>) sont plus pertinentes dans nombre de cas (cf. focus \u00abPhase pr\u00e9coce et design CRM\u00bb). Enfin, le choix de comparer ensuite deux groupes de patients \u00e0 deux doses diff\u00e9rentes (du simple au double) n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 explicit\u00e9.
\n 
\n\u00a0R\u00e9f\u00e9rences<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Campos L, Rouault JP, Sabido O et al. High expression of bcl-2 protein in acute myeloid leukemia cells is associated with poor response to<\/a>
    \n    chemotherapy. Blood 1993; 81(11):3091-6.<\/a><\/li>\n
  2. Konopleva M, Pollyea DA, Potluri J et al. Efficacy and Biological Correlates of Response in a Phase II Study of Venetoclax Monotherapy in<\/a>
    \n    Patients with Acute Myelogenous Leukemia. Cancer Discov 2016; 6(10):1106-1117.<\/a><\/li>\n
  3. Bogenberger JM, Delman D, Hansen N et al. Ex vivo activity of BCL-2 family inhibitors ABT-199 and ABT-737 combined with 5-azacytidine in<\/a>
    \n    myeloid malignancies. Leuk Lymphoma 2015; 56(1):226-9.<\/a><\/li>\n<\/ol>\n

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