{"id":13665,"date":"2020-01-22T10:08:13","date_gmt":"2020-01-22T09:08:13","guid":{"rendered":"http:\/\/hemato.convergences.online\/?p=13665"},"modified":"2020-01-22T10:08:13","modified_gmt":"2020-01-22T09:08:13","slug":"cc-486-la-maintenance-dans-la-lam","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/cc-486-la-maintenance-dans-la-lam\/","title":{"rendered":"CC-486 : la maintenance dans la LAM ?"},"content":{"rendered":"

R\u00e9sultats de l\u2019essai de maintenance QUAZAR AML-001, une \u00e9tude de phase 3, internationale, randomis\u00e9e, en double aveugle, contre placebo, du CC-486 chez des patients atteins de LAM en 1\u00e8re<\/sup> r\u00e9mission.
\nThe QUAZAR AML-001 maintenace trial : results of a phase III international, randomized, double blind, placebo controlled study of CC-486 in patients with acute myeloid leukemia en 1\u00e8re<\/sup> r\u00e9mission.<\/i>
\nD\u2019apr\u00e8s la communication orale de Wei AH. et al, Late Breaking abstract #03. ASH 2019.
\n <\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

La question de la maintenance dans la leuc\u00e9mie aigu\u00eb my\u00e9lo\u00efde est un d\u00e9bat de longue date et qui jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent n\u2019avais jamais d\u00e9montr\u00e9 de mani\u00e8re formelle de b\u00e9n\u00e9fice en termes de survie globale (OS)(1,2)<\/sup>. Chez les sujets jeunes, de r\u00e9centes donn\u00e9es sugg\u00e8rent que la maintenance par inhibiteurs de tyrosine kinase, tels que la midostaurine ou le soraf\u00e9nib permettrait d\u2019am\u00e9liorer la survie sans rechute voire la survie globale (pour la midostaurine uniquement). Chez le sujet \u00e2g\u00e9 de plus de 60 ans, une \u00e9tude de phase 3 du HOVON (HOVON97) a \u00e9valu\u00e9 l\u2019impact de la maintenance par azacitidine (N=116) apr\u00e8s obtention d\u2019une r\u00e9mission compl\u00e8te (RC) post-chimioth\u00e9rapie intensive. La survie sans maladie \u00e0 12 mois \u00e9tait de 64% contre 42% dans le bras sans maintenance (p<0.05). En revanche, il ne fut pas retrouv\u00e9 de b\u00e9n\u00e9fice en termes de survie globale, m\u00eame si une tendance semblait se dessiner en faveur de l\u2019azacitidine apr\u00e8s censure \u00e0 la greffe(3)<\/sup>. Le CC-486, est un agent hypom\u00e9thylant oral d\u00e9riv\u00e9 de\u00a0l\u2019azacitidine, qui se distingue des HMA injectables par des caract\u00e9ristiques PK\/PD diff\u00e9rentes. Comparativement aux agents hypom\u00e9thylants (HMA) injectables, le CC-486 permet d\u2019induire une d\u00e9m\u00e9thylation plus prolong\u00e9e (administration J1-J21, cycle 28 jours) dans le temps et a d\u00e9montr\u00e9 son activit\u00e9 en monoth\u00e9rapie dans un certain nombre d\u2019h\u00e9mopathies et notamment la LAM et le syndrome my\u00e9lodysplasique (SMD) (33% ORR SMD\/LMMC et 22% LAM). Concernant la tol\u00e9rance, des neutrop\u00e9nies f\u00e9briles ne furent observ\u00e9es que chez 10-15% des patients avec une mortalit\u00e9 pr\u00e9coce inf\u00e9rieure \u00e0 10%, ce qui reste comparable \u00e0 ce qui est classiquement observ\u00e9 chez des patients trait\u00e9s par HMA(4)<\/sup>.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude\u00a0<\/span><\/h3>\n

Il s\u2019agit d\u2019une \u00e9tude de phase 3 multicentrique, randomis\u00e9e en double aveugle, contre placebo, cherchant \u00e0 \u00e9valuer l\u2019efficacit\u00e9 d\u2019une maintenance par CC-486 en monoth\u00e9rapie, chez des patients \u00e2g\u00e9s de plus de 55 ans en 1\u00e8re <\/sup>r\u00e9mission compl\u00e8te apr\u00e8s chimioth\u00e9rapie intensive (\u00ab 3+7 \u00bb based<\/i>). Les crit\u00e8res d\u2019inclusion ainsi que le sch\u00e9ma de l\u2019\u00e9tude sont r\u00e9sum\u00e9s dans la figure 1<\/b>. Les patients pr\u00e9-randomis\u00e9s devaient recevoir au moins une cure d\u2019induction et \u00eatre en RC\/RCi. L\u2019objectif principal de l\u2019\u00e9tude \u00e9tait d\u2019\u00e9valuer la sup\u00e9riorit\u00e9 du CC-486 sur la survie globale, avec comme postulat pr\u00e9-test un b\u00e9n\u00e9fice de 7 mois et un HR de 0.70. Sur les 555 patients \u00ab screen\u00e9s<\/i> \u00bb, 472 furent randomis\u00e9s (n=238 pour le CC-486, et n=234 pour le placebo).
\n\"Figure<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude\u00a0<\/span><\/h3>\n

L’\u00e2ge m\u00e9dian \u00e9tait de 68 ans (55 \u00e0 86 ans). Au total, 91% des patients avaient une LAM de novo<\/i>. En termes de groupes de risque, 86% et 14% des patients avaient un caryotype interm\u00e9diaire et d\u00e9favorable respectivement. Au d\u00e9cours de l\u2019induction, 81% des malades obtinrent une r\u00e9mission compl\u00e8te (RC) dont 19% une RCi. Une grande majorit\u00e9 d\u2019entre eux (80%) re\u00e7urent une chimioth\u00e9rapie de consolidation (45% : \u00a01 cycle de consolidation et 31% : 2 cycles de consolidation). Apr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de 41,2 mois, la survie globale (OS) \u00e9tait significativement sup\u00e9rieure dans le bras CC-486 comparativement au placebo (PBO). L\u2019OS m\u00e9diane \u00e9tait de 24,7 mois contre 14,8 (p=0,0009; HR 0,69) respectivement (figure 2<\/b>).
\n

\"Figure

Figure 2\u00a0: survie globale depuis la randomisation.<\/p><\/div>
\nLa survie sans rechute (RFS) \u00e9tait \u00e9galement significativement prolong\u00e9e avec une RFS m\u00e9diane de 10,2 mois dans le bras CC-486 contre 4,8 mois dans le bras PBO (p=0,0001 ; HR 0,65). Les b\u00e9n\u00e9fices du CC-486 sur la survie \u00e9taient ind\u00e9pendant du risque cytog\u00e9n\u00e9tique de base, du nombre de cycles de consolidation ant\u00e9rieurs re\u00e7us et du statut RC\/RCi (figure 3<\/b>).
\n

\"Figure

Figure 3\u00a0:\u00a0<\/span>analyse en sous-groupes des variables influen\u00e7ant la survie globale.<\/p><\/div>
\nConcernant la qualit\u00e9 de vie (\u00e9valu\u00e9e par le score HRQoL), le CC-486 n’a pas eu d’impact n\u00e9gatif sur la qualit\u00e9 de vie globale par rapport au PBO. Le CC-486 avait un profil de s\u00e9curit\u00e9 acceptable, proche de celui observ\u00e9 avec l’azacitidine injectable. L’exposition m\u00e9diane au CC-486 \u00e9tait de 12 cycles (1 \u00e0 80). Les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables (EI) les plus fr\u00e9quemment rapport\u00e9s \u00e9taient des \u00e9v\u00e9nements gastro-intestinaux de grade 1 ou 2, notamment des naus\u00e9es (64% et 23%, respectivement), des vomissements (59% et 10%) et des diarrh\u00e9es (49% et 21%). Les EI de grade 3-4 les plus courant avec le CC-486 \u00e9taient la neutrop\u00e9nie (CC-486, 41%; PBO, 24%), la thrombocytop\u00e9nie (23% et 22%) et l’an\u00e9mie (14% et 13%). Les EI graves \u00e9taient peu fr\u00e9quents, principalement des infections, survenant chez 17% des patients du groupe CC-486 contre 8% des patients du groupe PBO. Peu d’EI conduirent \u00e0 l’arr\u00eat du CC-486, le plus souvent des \u00e9v\u00e9nements gastro-
\nintestinaux (CC-486, 5%; PBO, 0,4%).\u00a0<\/span><\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Le CC-486 est l\u2019une des premi\u00e8res mol\u00e9cules chez le sujet \u00e2g\u00e9 montrant \u00e0 la fois un b\u00e9n\u00e9fice en termes de PFS et d\u2019OS, et ce, quel que soit le groupe de risque, et permet ainsi de doubler la probabilit\u00e9 de survie m\u00e9diane dans un population chez qui les possibilit\u00e9s th\u00e9rapeutiques de rattrapage sont r\u00e9duites. En effet, chez les patients de plus de 60-65 ans, la RC ne rime pas syst\u00e9matiquement avec survie globale prolong\u00e9e. Un des grands d\u00e9bats actuels est celui de l\u2019int\u00e9r\u00eat de la chimioth\u00e9rapie intensive en l\u2019absence de projet d\u2019allogreffe comparativement \u00e0 des sch\u00e9mas semi-intensifs (i.e. LDAC, azacitidine), compte-tenu du fait que la survie globale ne semble pas diff\u00e9rer entre ces diff\u00e9rentes strat\u00e9gies. Cependant, aucun essai randomis\u00e9 n\u2019a formellement r\u00e9pondu \u00e0 cette question. L\u2019arriv\u00e9e de ce produit pourrait consid\u00e9rablement modifier la prise en charge des patients dits \u00ab fit<\/i> \u00bb pour une chimioth\u00e9rapie intensive en retardant la survenue de la rechute, plus particuli\u00e8rement chez ceux ayant un caryotype d\u00e9favorable. Pour les patients d\u2019embl\u00e9e non \u00e9ligibles \u00e0 une chimioth\u00e9rapie intensive, le CC-486 pourrait \u00e9galement trouver rapidement sa place, du fait de son caract\u00e8re pratique et des r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires encourageants, si tant est que ce dernier fasse preuve au moins de non inf\u00e9riorit\u00e9 face \u00e0 l\u2019azacitidine ou m\u00eame de la cytarabine sous cutan\u00e9e en 1\u00e8re<\/sup> ligne.\u00a0 <\/span>Concernant les agents hypom\u00e9thylants, ces derniers se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9s particuli\u00e8rements int\u00e9ressant en combinaison avec des th\u00e9rapies cibl\u00e9es tels que le v\u00e9n\u00e9toclax ou les inhibiteurs d\u2019IDH, et plus particuli\u00e8rement en 1\u00e8re<\/sup> ligne(5, 6)<\/sup>. Il y a donc fort \u00e0 penser que compte-tenu de ces r\u00e9sultats, il est fort probable que le CC-486 soit rapidement associ\u00e9 \u00e0 d’autres mol\u00e9cules; soit en maintenance, soit directement en 1\u00e8re<\/sup> ligne ou rechute\/r\u00e9fractaire. Enfin, un essai de phase 3\u00a0en double aveugle contre placebo vient d\u2019ouvrir afin d\u2019\u00e9valuer l\u2019efficacit\u00e9 du CC-486 dans la maintenance post-allogreffe (NCT04173533).
\n 
\nR\u00e9f\u00e9rences<\/b>
\nL\u00f6wenberg B,\u00a0 <\/span>Suciu S,\u00a0 <\/span>Archimbaud E, et al.\u00a0 <\/span><\/b>Mitoxantrone versus daunorubicin in induction consolidation\u00a0 <\/span>chemotherapy\u00a0 <\/span>\u2013\u00a0The value of low-dose\u00a0 <\/span>cytarabine for maintenance of remission, and an assessment of prognostic factors in acute myeloid leukemia in the\u00a0 <\/span>elderly: Final report of the Leukemia Cooperative Group of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer and the Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative\u00a0 <\/span>Hovon Group Randomized Phase III Study AML-9. J Clin Oncol 1998; 1 6:872 -8 81.<\/i><\/a>
\nBaer MR, George SL, Caligiuri MA, et al. <\/b>Low-dose interleukin-2 immunotherapy does not improve outcome of patients age 60 years and older with acute myeloid leukemia in first complete remission: Cancer and Leukemia Group B Study 9720. J Clin Oncol 2008; 26(30):4934-9.\u00a0<\/span><\/i><\/a>
\nHuls G, Chitu DA, Havelange V et al. <\/b>Azacitidine maintenance after intensive chemotherapy improves DFS in older AML patients. Blood 2019; 133(13):1457-1464.\u00a0<\/span><\/i><\/a>
\nSavona MR, Kolibaba K, Conkling P, et al.<\/b> Extended dosing with CC-486 (oral azacitidine) in patients with myeloid malignancies. Am J Hematol 2018; 93(10):1199-1206.\u00a0<\/span><\/i><\/a>
\nDiNardo CD1 Pratz K, Pullarkat V, et al. <\/b>Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 2019; 133(1):7-17. doi: 10.1182\/blood-2018-08-868752.\u00a0<\/span><\/i><\/a>
\nWatts JM, Baer MR, Yang J, et al. <\/b>Olutasidenib (FT-2102), an IDH1m Inhibitor As a Single Agent or in Combination with Azacitidine, Induces Deep Clinical Responses with Mutation Clearance in Patients with Acute Myeloid Leukemia Treated in a Phase 1 Dose Escalation and Expansion Study. Abstract 231. American Society of Hematology Congress 2019.<\/i><\/a>
\n 
\nCritique m\u00e9thodologique<\/b>
\nCet essai de phase 3 multicentrique randomis\u00e9 en groupes parall\u00e8les en double aveugle a inclus 472 patients.
\nLa randomisation \u00e9tait stratifi\u00e9e sur 4 facteurs : l’\u00e2ge et le risque cytog\u00e9n\u00e9tique et 2 facteurs en oui\/non (Prior MDS\/CMML et consolidation). Toutes les analyses sont bien stratifi\u00e9es sur ces 4 facteurs. Sauf peut-\u00eatre figure 3<\/b> o\u00f9 cel\u00e0 n’est pas pr\u00e9cis\u00e9. Il est m\u00eame \u00e9crit “Overall<\/i> (Unstratified<\/i>)”. Si ce n’est pas le cas, il y a un probl\u00e8me de coh\u00e9rence entre la randomisation stratifi\u00e9e et l’analyse non stratifi\u00e9e. Si c’est le cas, il serait int\u00e9ressant de comparer ce qui est comparable et de rajouter “Overall<\/i> (Stratified<\/i>)”. De m\u00eame, il n’est pas expliqu\u00e9 le choix d’une analyse en sous-groupes plut\u00f4t qu’un mod\u00e8le mutivari\u00e9, ou du moins si on laisse ces HR bruts, il serait int\u00e9ressant de rajouter une colonne avec des HR ajust\u00e9s \u00e0 partir du mod\u00e8le le plus explicatif.
\n\"\"<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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