{"id":15171,"date":"2022-02-01T16:30:14","date_gmt":"2022-02-01T15:30:14","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=15171"},"modified":"2024-12-11T20:33:45","modified_gmt":"2024-12-11T19:33:45","slug":"lam-secondaires-aux-traitements-ou-avec-dysplasie-un-traitement-specifique","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/lam-secondaires-aux-traitements-ou-avec-dysplasie-un-traitement-specifique\/","title":{"rendered":"LAM secondaires aux traitements ou avec dysplasie : un traitement sp\u00e9cifique ?"},"content":{"rendered":"

R\u00e9f. : HematoStat.net ; 2 (1) : U5<\/p>\n

Adultes \u00e2g\u00e9s avec LAM de haut risque ou secondaires de novo<\/i> ayant atteint une r\u00e9mission avec le CPX-351 : analyses post-hoc de la phase 3<\/b><\/p>\n

Older adults with newly diagnosed high-risk\/secondary AML who achieved remission with CPX-351: phase 3 post hoc analyses<\/em><\/p>\n

Tara L. Lin and al. Older adults with newly diagnosed high-risk\/secondary AML who achieved remission with CPX-351: phase 3 post hoc analyses. Blood Advance.2021; 6(6) : 1719-1728.<\/em><\/a><\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Le CPX-351, commercialis\u00e9 sous le nom de VYXEOS\u00ae, a fait l\u2019objet d\u2019un d\u00e9veloppement qui a culmin\u00e9 par un essai de phase III montrant un b\u00e9n\u00e9fice de survie dans les LAM secondaires des sujets \u00e2g\u00e9s de 60 \u00e0 75 ans [1]<\/sup>. Il s\u2019agit d\u2019une drogue composite associant la daunorubicine et la cytarabine dans une formulation liposomale. M\u00eame si la diff\u00e9rence de survie m\u00e9diane d\u2019environ 3 mois (9,56 vs <\/em>5,95 mois) fait d\u00e9bat quant \u00e0 sa significativit\u00e9 clinique, la question d\u2019une efficacit\u00e9 de ce produit dans les my\u00e9lodysplasies de haut risque ou dans les LAM secondaires ou avec dysplasie se pose. Dans le but d\u2019identifier des sous-groupes qui b\u00e9n\u00e9ficieraient de cette formulation liposomale, une \u00e9tude post-hoc s\u2019int\u00e9ressant aux patients r\u00e9pondeurs m\u00e9rite qu\u2019on s\u2019y attarde.<\/p>\n

Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019id\u00e9e de cette \u00e9tude \u00e9tait d\u2019effectuer une analyse exploratoire post hoc<\/em>chez les r\u00e9pondeurs complets dans les deux bras de l\u2019\u00e9tude. On rappelle ici que les r\u00e9pondeurs complets (CR + CRi) \u00e9taient 48 % dans le bras CPX-351 vs <\/em>33 % dans le bras 3+7. L\u2019hypoth\u00e8se sous-jacente \u00e9tait que la qualit\u00e9 de la r\u00e9ponse obtenue sous CPX-351 pourrait \u00eatre meilleure que celle obtenue avec le traitement standard, avec un impact sur le devenir des patients.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Les caract\u00e9ristiques des patients dans les deux sous-groupes \u00e9taient comparables, tant en termes de nombre de leuc\u00e9mies secondaires aux traitements, que de leuc\u00e9mies avec dysplasie, ou de nombre de cycles de consolidation.<\/p>\n

La dur\u00e9e de la r\u00e9ponse \u00e9tait comparable entre les deux groupes, \u00e0 savoir 6,93 mois avec le CPX-351 et 6,1 mois avec le 3+7. Cependant, si on se limite aux patients en RC\/RCi, la survie sans rechute \u00e9tait de 11,24 mois contre 8,82 mois, ce qui n\u2019\u00e9tait toutefois pas significatif.<\/p>\n

Sur le plan de la survie, la cytog\u00e9n\u00e9tique gardait son caract\u00e8re pronostique, ainsi que la thrombop\u00e9nie, et le bras de traitement (p<0,001).<\/p>\n

Cependant, la survie globale \u00e9tait plus longue dans le groupe CPX-351 (25,4 mois) que dans le groupe 3+7 (10,4 mois) dans la population des patients ayant atteint une RC (figure 1<\/strong>).<\/p>\n<\/p>\n

\"\"

Figure 1 : survie globale de la population des patients en r\u00e9ponse compl\u00e8te ou en r\u00e9ponse compl\u00e8te (RC)avec r\u00e9cup\u00e9ration h\u00e9matologique incompl\u00e8te (RCi), selon le bras de traitement.<\/p><\/div>\n

Cela \u00e9tait valable \u00e0 la fois dans les LAM secondaires (figure 2<\/strong>), les LAM avec dysplasie, et quelles que soient les tranches d\u2019\u00e2ge.<\/p>\n<\/p>\n

\"\"

Figure 2 : survie globale de la population des patients en RC+RCi pr\u00e9sentant une LAM secondaire aux traitements, selon le bras de traitement.<\/p><\/div>\n

De fa\u00e7on int\u00e9ressante, les patients n\u2019ayant pas re\u00e7u d\u2019allogreffe alors qu\u2019ils avaient atteint une RC avaient aussi une survie plus longue lorsqu\u2019ils avaient \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s par CPX-351 (14,7 mois) qu\u2019avec le 3+7 (7,6 mois), mais de fa\u00e7on non statistiquement significative. Les petits effectifs de ces analyses de sous-groupes diminuent la puissance de ces analyses. Chez les patients allogreff\u00e9s, en revanche, en mesurant la survie \u00e0 partir de la date de l\u2019allogreffe, la survie \u00e9tait plus longue chez les patients ayant re\u00e7u le CPX-351 par rapport \u00e0 ceux qui ont re\u00e7u le 3+7 (m\u00e9diane non atteinte vs.<\/em>11,65 mois).<\/p>\n

Sur le plan de la tol\u00e9rance, 4 d\u00e9c\u00e8s ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s durant la phase de post-r\u00e9mission, \u00e0 savoir un sepsis (CPX-351, une fibrillation auriculaire (3+7), une progression (3+7), et une h\u00e9morragie c\u00e9r\u00e9brale (3+7). Il n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 de mortalit\u00e9 durant les 60 premiers jours. La r\u00e9cup\u00e9ration des neutrophiles et des plaquettes \u00e9tait toutefois plus longue avec le CPX-351.<\/p>\n<\/p>\n

\"\"

Figure 3 : survie globale, \u00e0 partir de la date de la greffe, des patients allogreff\u00e9s en RC+RCi, selon le bras de traitement.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

L\u2019int\u00e9r\u00eat de cette \u00e9tude est de creuser les paradoxes qui avaient \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s lors de la publication princeps de la phase III. Le fait d\u2019avoir une diff\u00e9rence de survie sans progression un peu limite et un b\u00e9n\u00e9fice de survie \u00e9tait compliqu\u00e9 \u00e0 interpr\u00e9ter. En zoomant sur la population en RC, on constate que (i) Le fait d\u2019avoir atteint une RC est associ\u00e9 \u00e0 une dur\u00e9e de contr\u00f4le de la maladie plus longue, (ii) ce b\u00e9n\u00e9fice se retrouve chez les patients non allogreff\u00e9s, et (iii) il est aussi retrouv\u00e9 en post-allogreffe. Les hypoth\u00e8ses sont que la profondeur de la r\u00e9ponse est plus importante dans cette population de patients avec le CPX-351. Malheureusement l\u2019\u00e9tude n\u2019\u00e9tait pas dessin\u00e9e pour pouvoir apporter un support biologique \u00e0 cette supposition. Une \u00e9tude de la maladie r\u00e9siduelle, par exemple en cytom\u00e9trie de flux, pourrait \u00eatre int\u00e9ressante.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

La publication r\u00e9sume les \u00e9tudes exploratoires post-hoc <\/em>effectu\u00e9es apr\u00e8s l\u2019essai de phase 3 qui concluait en faveur de CPX-351 et donc n\u2019a pas pour objectif de conclure sur les r\u00e9sultats obtenus mais de fournir de nouvelles pistes de r\u00e9flexion.<\/p>\n

Dans un premier temps, des analyses globales et en sous-groupes (type de maladie, classes d\u2019\u00e2ge, etc.) ont \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9es sur l\u2019ensemble de la population de l\u2019essai pour \u00e9tudier l\u2019obtention de la RC. Il a \u00e9t\u00e9 choisi vraisemblablement de ne pas indiquer les p-values des odds-ratio (OR), pour ne pas tomber dans le pi\u00e8ge des corrections de p-value<\/i> (qui s\u2019av\u00e8re assez complexe pour cette publication) et ainsi \u00e9viter de sur-interpr\u00e9ter certains r\u00e9sultats obtenus.<\/p>\n

Dans un second temps, les analyses se sont port\u00e9es sur la population avec RC (ou RCi), avec comme outcome principal de survie globale (qui \u00e9tait l\u2019objectif primaire de l\u2019essai). L\u00e0 de nouveau, il faut se fier aux intervalles de confiance de 95 % pour d\u00e9terminer si un hazard-ratio (HR) estim\u00e9 est \u00ab significatif \u00bb (au seuil de 5% tout du moins\u2026) car, de nouveau, les p-values<\/i> ne sont pas indiqu\u00e9es (nous entrons dans le cadre de multiplicit\u00e9 de tests). En soi, il est l\u00e0 encore important de rappeler que dans le cadre d\u2019analyses exploratoires post-hoc<\/em>, il est parfois conseill\u00e9, de ne pas calculer les p-values.<\/p>\n

Note<\/u> : il est affirm\u00e9 dans l\u2019abstract qu\u2019au sein de la population de r\u00e9pondeurs, le bras CPX-351 \u00e9tait favoris\u00e9 en termes de survie, or il s\u2019av\u00e8re que l\u2019intervalle de confiance contredit cette affirmation (HR = 0.57 [0.31 \u2013 1.03]). D\u2019autres sous-analyses de survie se sont rajout\u00e9es au sein de la population greff\u00e9e parmi les r\u00e9pondeurs, c’est-\u00e0-dire, sur un effectif plus petit encore, donc peu concluants.<\/p>\n\n\n\n\n\n
<\/td>\n Points forts<\/strong><\/td>\n Points faibles<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
Cliniques<\/strong><\/span><\/td>\n\n
    \n
  • \u00c9tude exploratoire apportant des \u00e9l\u00e9ments suppl\u00e9mentaires dans la population en RC.<\/span><\/li>\n
  • R\u00e9pond \u00e0 des questions non abord\u00e9es dans la publication princeps.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
\n
    \n
  • \u00c9tude post hoc.<\/em><\/span><\/li>\n
  • Absence de donn\u00e9es de maladie r\u00e9siduelle ou de blastose m\u00e9dullaire \u00e0 la r\u00e9mission.<\/span><\/li>\n
  • Uniquement g\u00e9n\u00e9ratrice d\u2019hypoth\u00e8ses.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Statistiques<\/strong><\/span><\/td>\n\n
    \n
  • Cheminement clair des analyses (d\u2019abord l\u2019incidence des RC puis analyses de la population en RC, ensuite des autres sous-populations).<\/span><\/li>\n
  • Analyses multivari\u00e9es suppl\u00e9mentaires venant compl\u00e9ter l\u2019argumentaire.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
\n
    \n
  • Paragraphe de m\u00e9thodologie statistique insuffisant.<\/span><\/li>\n
  • Il manque un forest plot <\/em>compl\u00e9mentaire de la table 1 pour pr\u00e9senter les OR sur l\u2019obtention de CR+Cri.<\/span><\/li>\n
  • Ce type de sch\u00e9ma aurait pu \u00eatre \u00e9galement utilis\u00e9 pour r\u00e9sumer les r\u00e9sultats (hazard-ratios) sur les analyses de survie.<\/span><\/li>\n
  • La greffe n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e en tant que variable temps-d\u00e9pendante.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n


    <\/strong><\/p>\n

    R\u00e9f\u00e9rence<\/strong><\/p>\n

      \n
    1. J. E. Lancet et al., \u201cCpx-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia,\u201d in Journal of Clinical Oncology, Sep. 2018, vol. 36, no. 26, pp. 2684\u20132692. doi: 10.1200\/JCO.2017.77.6112.<\/i><\/li>\n<\/ol>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":3,"featured_media":15177,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[167],"tags":[247,248,187,249,250,147],"ppma_author":[446],"class_list":["post-15171","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-article-a-la-une","tag-cpx-351","tag-etude-exploratoire","tag-forest-plot","tag-lam-secondaires","tag-remission","tag-survie","author-emmanuel-gyan"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":446,"user_id":3,"is_guest":0,"slug":"emmanuel-gyan","display_name":"Emmanuel GYAN","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/Capture-decran-2023-10-18-a-12.52.17-150x150-1.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/Capture-decran-2023-10-18-a-12.52.17-150x150-1.png"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":"H\u00e9matologue, PU-PH.\r\n
      \r\nExpertises : <\/strong>\r\nsyndromes my\u00e9lodysplasiques, lymphomes. Membre du GFM, FILO, EHA, LYSA et ASH. \r\n
      \r\nLiens d'int\u00e9r\u00eats : <\/strong>\r\nAbbvie, BMS, Novartis.\r\n
      \r\nCorrespondance : <\/strong>\r\nCHU de Tours\r\nService d\u2019h\u00e9matologie et th\u00e9rapie cellulaire\r\n2 boulevard Tonnell\u00e9, 37044 Tours Cedex.\r\n
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