{"id":15210,"date":"2021-09-01T10:17:11","date_gmt":"2021-09-01T08:17:11","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=15210"},"modified":"2024-12-11T19:53:14","modified_gmt":"2024-12-11T18:53:14","slug":"lassociation-rituximab-vemurafenib-dans-les-leucemies-a-tricholeucocytes-en-rechute","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/lassociation-rituximab-vemurafenib-dans-les-leucemies-a-tricholeucocytes-en-rechute\/","title":{"rendered":"L\u2019association rituximab v\u00e9muraf\u00e9nib dans les leuc\u00e9mies \u00e0 tricholeucocytes en rechute"},"content":{"rendered":"

R\u00e9f. : HematoStat.net ; 1 (3) : U1<\/p>\n

Tiacci E, De Carolis L, Simonetti E, Capponi M, Ambrosetti A, Lucia E, Antolino A, Pulsoni A, Ferrari S, Zinzani PL, Ascani S, Perriello VM, Rigacci L, Gaidano G, Della Seta R, Frattarelli N, Falcucci P, Fo\u00e0 R, Visani G, Zaja F, Falini B. Vemurafenib plus Rituximab in Refractory or Relapsed Hairy-Cell Leukemia. N Engl J Med. 2021 May 13;384(19):1810-1823. doi: 10.1056\/NEJMoa2031298. PMID: 33979489.<\/a><\/em><\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Les patients ayant une leuc\u00e9mie \u00e0 tricholeucocytes (HCL) en rechute posent le probl\u00e8me de rechutes de plus en plus chimior\u00e9sistantes. En effet, la r\u00e9ponse aux analogues des purines tels que la cladribine ou la pentostatine est de moins en moins profonde et de moins en moins durable au cours de l\u2019histoire de la maladie1<\/sup>,<\/sup>2<\/sup>. En outre, l\u2019utilisation r\u00e9p\u00e9t\u00e9e d\u2019analogues des purines est responsable de l\u2019accumulation d\u2019une toxicit\u00e9 m\u00e9dullaire et d\u2019une immunosuppression, majeures. Ainsi, il existe un besoin m\u00e9dical important en mol\u00e9cules efficaces et peu toxiques pour les patients HCL en rechute ou r\u00e9fractaires (R\/R).<\/p>\n

La leuc\u00e9mie \u00e0 tricholeucocytes se caract\u00e9rise, dans sa forme classique, par la pr\u00e9sence de la mutation V600E du g\u00e8ne BRAF dans l\u2019immense majorit\u00e9 des cas, mutation consid\u00e9r\u00e9e comme un \u00e9v\u00e9nement d\u00e9finissant la maladie. L\u2019utilisation d\u2019inhibiteurs de BRAF en monoth\u00e9rapie, tels que le v\u00e9muraf\u00e9nib, a montr\u00e9 son efficacit\u00e9 et sa bonne tol\u00e9rance dans deux essais de phase 2 dans l\u2019HCL R\/R, avec un taux de r\u00e9ponse globale (ORR) de 91 % et de r\u00e9ponse compl\u00e8te (CR) de 35 %. Toutefois, il persistait dans la moelle osseuse de ces patients, y compris ceux en CR, une maladie r\u00e9siduelle (MRD) et les patients finissaient par rechuter, avec une survie sans rechute (RFS) m\u00e9diane apr\u00e8s la fin du traitement de seulement 9 mois3<\/sup>.<\/p>\n

Le rituximab est lui aussi utilis\u00e9 dans l\u2019HCL R\/R en monoth\u00e9rapie, avec des r\u00e9ponses souvent partielles et transitoires. Les cellules leuc\u00e9miques r\u00e9sistantes au v\u00e9muraf\u00e9nib gardent une forte expression du CD20. L\u2019hypoth\u00e8se serait donc celle d\u2019une synergie entre les inhibiteurs de BRAF, comme le v\u00e9muraf\u00e9nib, et les anti-CD20, comme le rituximab. Cette hypoth\u00e8se a fait l\u2019objet d\u2019un essai de phase 2 que nous r\u00e9sumons ici (essai HCL-PG03).<\/p>\n

Dans cet essai unicentrique (Universit\u00e9 de P\u00e9rouse, Italie) \u00e0 bras unique, les patients avec une HCL R\/R BRAF mut\u00e9 recevaient du v\u00e9muraf\u00e9nib \u00e0 la dose de 960 mg x 2 par jour par voie orale pendant 8 semaines, associ\u00e9 de mani\u00e8re concomitante puis s\u00e9quentielle au rituximab par voie IV \u00e0 la dose de 375 mg\/m2, 8 doses r\u00e9parties sur 18 semaines. A noter que, dans ce protocole chemo-free<\/em>, les patients avec une infection active n\u2019\u00e9taient pas exclus. L\u2019\u00e9valuation de la r\u00e9ponse \u00e0 la fin du traitement (crit\u00e8re primaire de jugement) se faisait 4 semaines apr\u00e8s la derni\u00e8re dose de rituximab et comprenait une BOM. La r\u00e9ponse \u00e9tait ensuite r\u00e9\u00e9valu\u00e9e tous les 6 mois avec \u00e0 nouveau une BOM. Un point important de cet essai \u00e9tait l\u2019\u00e9valuation de la MRD (sur le sang et sur la moelle osseuse par PCR all\u00e8le-sp\u00e9cifique BRAF V600E).<\/p>\n

Objectif de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019objectif principal de cette \u00e9tude \u00e9tait le taux de CR \u00e0 la fin du traitement. La CR \u00e9tait d\u00e9finie comme la disparition des cytop\u00e9nies, de la spl\u00e9nom\u00e9galie, et l\u2019absence de tricholeucocytes sur la BOM et le frottis sanguin.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Trente et un patients ont \u00e9t\u00e9 inclus dans cette \u00e9tude. Un patient a \u00e9t\u00e9 rapidement retir\u00e9 de l\u2019essai car il avait une h\u00e9mopathie lympho\u00efde B inclassable et non une HCL. L\u2019\u00e2ge m\u00e9dian \u00e9tait de 61 ans (rang 35-81). Le nombre m\u00e9dian de lignes ant\u00e9rieures \u00e9tait de 3 (rang 1-14). Tous les patients avaient d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u des analogues des purines, 14 patients avaient d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u du rituximab (dont 7 r\u00e9fractaires au rituximab), 7 un inhibiteur de BRAF en monoth\u00e9rapie (5 v\u00e9muraf\u00e9nib, 2 dabraf\u00e9nib). 6 patients \u00e9taient r\u00e9fractaires au dernier traitement re\u00e7u. Les patients ne recevaient pas de prophylaxie anti-VZV ou anti-Pneumocystis jirovecii.<\/em><\/p>\n

Le taux de CR \u00e9tait de 87% (26\/30 patients). 65% des patients en CR avaient une MRD n\u00e9gative (17\/26 patients). De mani\u00e8re int\u00e9ressante, tous les patients r\u00e9fractaires aux analogues des purines, au rituximab, et ceux ayant rechut\u00e9 apr\u00e8s un traitement par inhibiteurs de BRAF, ont obtenu une CR.<\/p>\n

La survie sans progression (PFS) \u00e0 partir du d\u00e9but du traitement chez les 30 patients \u00e9tait de 78% avec un suivi m\u00e9dian de 37 mois (figure 1A<\/strong>). La RFS \u00e0 partir de la fin du traitement chez les 26 patients ayant obtenu une CR \u00e9tait de 85% avec un suivi m\u00e9dian de 34 mois (figure 1B<\/strong>). La survie sans MRD \u00e9tait de 100% chez les 17 patients ayant obtenu une MRD n\u00e9gative (figure 1C<\/strong>). De mani\u00e8re int\u00e9ressante, l\u2019obtention d\u2019une MRD n\u00e9gative et l\u2019absence d\u2019exposition pr\u00e9alable aux inhibiteurs de BRAF \u00e9taient associ\u00e9es \u00e0 une meilleure RFS. En revanche, l\u2019exposition pr\u00e9alable au rituximab n\u2019influen\u00e7ait pas la RFS. Ces analyses \u00e9taient toutefois r\u00e9alis\u00e9es sur de faibles effectifs et ces comparaisons \u00e9taient donc d\u2019une puissance r\u00e9duite. Chez les 7 patients qui avaient d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u des inhibiteurs de BRAF par le pass\u00e9, la RFS de l\u2019association rituximab + v\u00e9muraf\u00e9nib \u00e9tait sup\u00e9rieure \u00e0 la RFS qu\u2019ils avaient obtenue avec l\u2019inhibiteur de BRAF en monoth\u00e9rapie.<\/p>\n

La tol\u00e9rance \u00e9tait tr\u00e8s bonne, avec dans la majorit\u00e9 des cas des toxicit\u00e9s de grade 1-2 et transitoires. Les effets ind\u00e9sirables cutan\u00e9o-articulaires \u00ab classiques \u00bb du v\u00e9muraf\u00e9nib \u00e9taient retrouv\u00e9s dans cette \u00e9tude, avec 1 m\u00e9lanome in situ <\/em>et 1 carcinome baso-cellulaire. \u00c0 noter \u00e9galement de tr\u00e8s fr\u00e9quentes perturbations asymptomatiques des bilans h\u00e9patique et pancr\u00e9atique.<\/p>\n<\/p>\n

\"\"

Figure 1(A) : PFS. Fig.1(B) : RFS. Fig.1(C) : survie sans MRD.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

L\u2019association rituximab-v\u00e9muraf\u00e9nib permet ainsi d\u2019obtenir un important taux de CR ainsi qu\u2019un important taux de MRD n\u00e9gatives. L\u2019impact de la MRD reste encore discut\u00e9 dans l\u2019HCL, et son \u00e9valuation n\u2019est pas recommand\u00e9e dans le dernier consensus d\u2019expert4<\/sup>. Toutefois, cet essai montre une corr\u00e9lation entre l\u2019obtention d\u2019une MRD n\u00e9gative et une RFS prolong\u00e9e. L\u2019autre mol\u00e9cule r\u00e9cemment \u00e9tudi\u00e9e dans l\u2019HCL permettant d\u2019obtenir des MRD n\u00e9gatives est le mox\u00e9tumomab pasudotox, un immunoconjugu\u00e9 anti-CD22, mais la MRD \u00e9tait, dans cet essai, \u00e9valu\u00e9e par immunohistochimie ou cytom\u00e9trie en flux sur la moelle ; ce manque de standardisation quant \u00e0 la technique utilis\u00e9e, l\u2019origine du pr\u00e9l\u00e8vement et le timing de r\u00e9alisation est un frein \u00e0 l\u2019utilisation de la MRD en routine dans l\u2019HCL5<\/sup>.<\/p>\n

M\u00eame s\u2019il n\u2019est pas m\u00e9thodologiquement correct de comparer les r\u00e9sultats de deux essais diff\u00e9rents, l\u2019association rituximab-v\u00e9muraf\u00e9nib semble offrir un taux de CR plus important et une RFS meilleure que le v\u00e9muraf\u00e9nib seul (sans doute gr\u00e2ce \u00e0 l\u2019obtention de MRD n\u00e9gatives avec l\u2019association), avec en plus une dur\u00e9e d\u2019exposition au v\u00e9muraf\u00e9nib plus courte (8 semaines avec l\u2019association, 16-18 semaines en monoth\u00e9rapie), permettant ainsi de limiter la toxicit\u00e9 des inhibiteurs de BRAF3<\/sup>.<\/p>\n

Ainsi, cette association pourrait permettre d\u2019obtenir des r\u00e9ponses profondes et durables chez les patients HCL R\/R, avec en plus un r\u00e9gime chemo-free <\/em>avec une toxicit\u00e9 h\u00e9matologique et une immunosuppression, limit\u00e9es, contrairement aux analogues des purines.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cet essai de phase 2 simple bras est monocentrique, d\u2019ordinaire moins fiable que les essais multicentriques, cependant cela n\u2019a aucune cons\u00e9quence au regard du petit effectif. La configuration de ce type d\u2019essai est assez courante pour une \u00e9tude pilote qu\u2019est la phase 2. \u00c0 propos de cet effectif de 31 patients, bien que relativement petit, il a \u00e9t\u00e9 calcul\u00e9 sur la base d\u2019un taux de r\u00e9ponse compl\u00e8te de 60 % avec un risque alpha de 0.5 % (contre 5% bilat\u00e9ral habituellement) et une puissance \u00e9lev\u00e9e de 98 %. Au final, le taux de r\u00e9ponse compl\u00e8te s\u2019av\u00e8re de 87 %, soit bien au-del\u00e0 des attentes, ce qui remplit amplement l\u2019objectif principal.<\/p>\n

La publication met \u00e0 disposition une table reprenant certaines caract\u00e9ristiques de ces 31 patients ce qui permet de retrouver les r\u00e9sultats obtenus et reproduire \u2013 pourquoi pas – les courbes de survie (sans progression, rechute ou MRD) pr\u00e9sent\u00e9es. Ceci pr\u00e9sente un gage de confiance et de clart\u00e9. Quelques autres analyses post-hoc <\/em>sur les diff\u00e9rentes survies ont \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9es afin d\u2019explorer de futures hypoth\u00e8ses, mais attention toutefois \u00e0 la comparaison entre groupes de petits effectifs (moins de 10 patients parfois). Ces r\u00e9sultats globalement tr\u00e8s encourageants en faveur de l\u2019association rituximab-v\u00e9muraf\u00e9nib m\u00e9ritent de passer en essai de phase 3 qui, esp\u00e9rons-le, reprendra les taux de r\u00e9ponses et survies comme objectifs primaires et secondaires.<\/p>\n\n\n\n\n\n
<\/td>\nPoints forts<\/strong><\/td>\nPoints faibles<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
Cliniques<\/strong><\/span><\/td>\n\n
    \n
  • Taux de CR important<\/span><\/li>\n
  • Taux de MRD n\u00e9gatives important<\/span><\/li>\n
  • Faible toxicit\u00e9 notamment infectieuse (r\u00e9gime chemo-free<\/em>)<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
\n
    \n
  • Suivi m\u00e9dian court pour une h\u00e9mopathie aussi indolente<\/span><\/li>\n
  • Toxicit\u00e9 cutan\u00e9o-articulaire \u00e0 surveiller<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Statistiques<\/strong><\/span><\/td>\n\n
    \n
  • Pr\u00e9sentation des caract\u00e9ristiques des tous les patients (pour recalcul des r\u00e9sultats).<\/span><\/li>\n
  • Nombreuses illustrations (courbes de survie).<\/span><\/li>\n
  • Quelques analyses post-hoc<\/em>en sus \u00e0 vis\u00e9e exploratoire.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
\n
    \n
  • Faibles effectifs dans les analyses post-hoc<\/em>qui peuvent g\u00e9n\u00e9rer de fausses pistes (manque de puissance).<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    R\u00e9f\u00e9rence<\/strong><\/p>\n

      \n
    1. Zinzani PL, Pellegrini C, Stefoni V, et al. Hairy cell leukemia: evaluation of the long-term outcome in 121 patients. Cancer<\/em>. 2010;116(20):4788\u201392.<\/li>\n
    2. Paillassa J, Cornet E, Noel S, et al. Analysis of a cohort of 279 patients with hairy-cell leukemia (HCL): 10 years of follow-up. Blood Cancer J.<\/em>2020;10(5):62.<\/li>\n
    3. Tiacci E, Park JH, De Carolis L, et al. Targeting Mutant BRAF in Relapsed or Refractory Hairy-Cell Leukemia. N. Engl. J. Med.<\/em>2015;373(18):1733\u20131747.<\/li>\n
    4. Grever MR, Abdel-Wahab O, Andritsos LA, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of patients with classic hairy cell leukemia. Blood<\/em>. 2017;129(5):553\u2013560.<\/li>\n
    5. Kreitman RJ, Dearden C, Zinzani PL, et al. Moxetumomab pasudotox in relapsed\/refractory hairy cell leukemia. Leukemia<\/em>. 2018;32(8):1768\u20131777.<\/li>\n<\/ol>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":2,"featured_media":15212,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[167],"tags":[166,72,168,169,170],"ppma_author":[442],"class_list":["post-15210","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-article-a-la-une","tag-inhibiteurs-de-braf","tag-leucemie-a-tricholeucocytes","tag-maladie-residuelle","tag-rechutes","tag-rituximab","author-marion"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":442,"user_id":2,"is_guest":0,"slug":"marion","display_name":"HematoStat.net (M)","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png"},"first_name":"HematoStat.net (M)","last_name":"","user_url":"","description":""}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15210","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15210"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15210\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":18279,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15210\/revisions\/18279"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15210"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=15210"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=15210"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=15210"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}