{"id":15563,"date":"2022-03-02T09:58:59","date_gmt":"2022-03-02T08:58:59","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=15563"},"modified":"2024-12-11T20:37:21","modified_gmt":"2024-12-11T19:37:21","slug":"prophylaxie-du-systeme-nerveux-central-par-methotrexate-haute-dose-associe-au-r-chop-21-dans-le-lymphome-b-diffus-a-grandes-cellules-a-haut-risque-des-les-premiers-cycles-ou-en-fin-de-traitement","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/prophylaxie-du-systeme-nerveux-central-par-methotrexate-haute-dose-associe-au-r-chop-21-dans-le-lymphome-b-diffus-a-grandes-cellules-a-haut-risque-des-les-premiers-cycles-ou-en-fin-de-traitement\/","title":{"rendered":"Prophylaxie du syst\u00e8me nerveux central par m\u00e9thotrexate haute dose associ\u00e9 au R-CHOP 21 dans le lymphome B diffus \u00e0 grandes cellules \u00e0 haut risque : d\u00e8s les premiers cycles ou en fin de traitement ?"},"content":{"rendered":"

R\u00e9f. : HematoStat.net ; 2(1) : U6<\/p>\n

Timing de la prophylaxie du syst\u00e8me nerveux central par m\u00e9thotrexate haute dose dans les lymphomes B diffus \u00e0 grandes cellules : une analyse de toxicit\u00e9 et d\u2019impact sur la faisabilit\u00e9 du R-CHOP<\/b><\/p>\n

Timing of high-dose methotrexate CNS prophylaxis in DLBCL : an analysis of toxicity and impact on R-CHOP delivery.<\/em><\/p>\n

Wilson et al. Timing of high-dose methotrexate CNS prophylaxis in DLBCL : an analysis of toxicity and impact on R-CHOP delivery. Blood advances, August 2020,4,20 : 3586-93. Doi :10<\/em>.1182\/bloodadvances.2020002421<\/em><\/a><\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Chez les patients atteints de lymphome B diffus \u00e0 grandes cellules, certains facteurs sont associ\u00e9s \u00e0 un haut risque de rechute dans le syst\u00e8me nerveux central (SNC) : score IPI-CNS >3, LDH \u00e9lev\u00e9es, plus de deux atteintes extra nodales, certains sites anatomiques (sein, ut\u00e9rus, ovaire, testicules, sinus, \u00e9pidural, rein, surr\u00e9nal) et certaines anomalies g\u00e9n\u00e9tiques (double et triple \u00ab hit<\/em> \u00bb). Le taux de rechute dans le SNC chez ces patients est d\u2019environ 10-15 %. Les rechutes du SNC sont surtout parenchymateuses, il existe plusieurs arguments faisant douter du moindre int\u00e9r\u00eat des injections intrath\u00e9cales de m\u00e9thotrexate. La prophylaxie est d\u00e9sormais r\u00e9alis\u00e9e majoritairement par m\u00e9thotrexate haute dose (HD-MTX), dont l\u2019efficacit\u00e9 est sugg\u00e9r\u00e9e par plusieurs \u00e9tudes r\u00e9trospectives. Les modalit\u00e9s d\u2019injection ne sont pas consensuelles. Le HD MTX peut \u00eatre r\u00e9alis\u00e9 de mani\u00e8re intercal\u00e9e au R-CHOP (iHD-MTX), strat\u00e9gie visant \u00e0 \u00e9viter des rechutes pr\u00e9coces. Il peut aussi \u00eatre r\u00e9alis\u00e9 en fin de traitement (\u00ab End of treatment<\/em> \u00bb EOT HD-MTX), apr\u00e8s les 6 R-CHOP, pour \u00e9viter un retard dans la r\u00e9alisation des R-CHOP \u00e0 cause de la toxicit\u00e9 surajout\u00e9e du HD-MTX. Cette optimisation de la dose intensit\u00e9 a pour objectif de maintenir un contr\u00f4le syst\u00e9mique optimal, la majorit\u00e9 des rechutes \u00e9tant syst\u00e9miques. De plus un bon contr\u00f4le syst\u00e9mique pourrait \u00eatre associ\u00e9 \u00e0 un taux de rechute du SNC plus faible.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

\u00c9valuer la tol\u00e9rance de l\u2019association R-CHOP et HD MTX, notamment en termes de retard \u00e0 la r\u00e9alisation du R-CHOP en comparant iHD-MTX et EOT HD-MTX.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

De mani\u00e8re r\u00e9trospective et multicentrique, 334 patients ont \u00e9t\u00e9 inclus, 204 dans le groupe iHD-MTX, 130 dans le groupe EOT HD-MTX. Soixante-six patients (32 %) dans le groupe iHD-MTX et 18 (15 %) dans le groupe EOT HD-MTX ont pr\u00e9sent\u00e9 au moins un \u00e9pisode de retard \u00e0 la r\u00e9alisation d\u2019un cycle de R-CHOP d\u2019au moins 7 jours (p=0.001). En analyse multivari\u00e9e (table 1<\/strong>), l\u2019Odds ratio (OR) associ\u00e9 au iHD-MTX \u00e9tait de 3.06 (IC95 % ; 1.62-5.77), p=0.001. Dans le sous-groupe des patients iHD-MTX, le retard dans l\u2019administration du R-CHOP \u00e9tait significativement plus fr\u00e9quent en analyse multivari\u00e9e lorsque le HD-MTX \u00e9tait r\u00e9alis\u00e9 apr\u00e8s le 9e<\/sup>jour du cycle de R-CHOP OR :1.74 (IC95 % ; 1.03-2.93), p=0.04.<\/p>\n<\/p>\n

\"Table

Table 1 : analyse univari\u00e9e et multivari\u00e9e des facteurs de risque associ\u00e9s \u00e0 un d\u00e9calage du R-CHOP.<\/p><\/div>\n

La survenue de mucites (10 % vs <\/em>4 %, p=0.001) et de neutrop\u00e9nies f\u00e9briles (10 % vs <\/em>2 %) \u00e9tait plus fr\u00e9quente dans le groupe iHD-MTX.<\/p>\n

En termes d\u2019efficacit\u00e9, il n\u2019existait pas de diff\u00e9rence en termes de survie globale, survie sans progression et survie sans progression du SNC (figure 1A&1B<\/strong>).<\/p>\n<\/p>\n

\"Figure

Figure 1 A : incidence cumul\u00e9e de rechute du syst\u00e8me nerveux central selon le timing du m\u00e9thotrexate haute dose (HD MTX).<\/p><\/div>\n

\"Figure

Figure 1 B : survie sans progression selon le timing du HD-MTX C) Survie globale selon le timing du HD-MTX.<\/p><\/div><\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Il n\u2019existe pas de diff\u00e9rence en termes d\u2019efficacit\u00e9 des deux modalit\u00e9s d\u2019administration du HD-MTX. Il existe dans cette \u00e9tude des limites nous imposant de prendre ces r\u00e9sultats avec prudence. En plus du caract\u00e8re r\u00e9trospectif, davantage de patients dans le groupe EOT HD-MTX \u00e9taient \u00e0 haut risque selon le CNS-IPI (58 % vs <\/em>39 %, p<0.001) et ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s de mani\u00e8re concomitante par injections intrath\u00e9cales de MTX (56 % vs <\/em>34 %, p<0.001).<\/p>\n

La toxicit\u00e9 est sup\u00e9rieure dans le groupe iHD-MTX et cela a un impact sur le respect d\u2019une dose-intensit\u00e9 optimale pour le traitement syst\u00e9mique.<\/p>\n

Un travail prospectif sera n\u00e9cessaire pour apporter une preuve et une modification des pratiques cliniques. Malgr\u00e9 tout, apr\u00e8s un bilan initial de la maladie sans argument pour une infiltration du SNC, il est envisageable de r\u00e9aliser une prophylaxie par HD-MTX r\u00e9alis\u00e9e en fin de traitement apr\u00e8s les 6 cycles de R-CHOP.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Comme pr\u00e9cis\u00e9, il s\u2019agit d\u2019une \u00e9tude r\u00e9trospective dont le niveau de preuve suffit juste \u00e0 \u00e9mettre des hypoth\u00e8ses quant aux r\u00e9sultats observ\u00e9s.<\/p>\n

Les analyses primaires testent dans un premier temps l\u2019impact des iHD-MTX au cours des 409 cycles des 204 patients concern\u00e9s par l\u2019administration intercal\u00e9e du MTX via un mod\u00e8le logistique qui traite le retard de fa\u00e7on binaire. Quelques \u00ab red flags<\/em> \u00bb sont \u00e0 signaler sur cette premi\u00e8re analyse : aucune sp\u00e9cification sur le choix des variables analys\u00e9es ; aucune pr\u00e9cision par les auteurs sur la m\u00e9thode utilis\u00e9e pour d\u00e9terminer qu\u2019une administration de MTX sur une p\u00e9riode sup\u00e9rieure \u00e0 9 jours dans le cycle de R-CHOP rendait l\u2019odds-ratio meilleur (ce qu\u2019on pourrait d\u00e9terminer par une courbe ROC) ; les patients ayant plusieurs cycles ne sont pas trait\u00e9s comme une variable al\u00e9atoire (il n\u2019est pas indiqu\u00e9 que le mod\u00e8le est dit mixte dans la publication).\u00c0noter que parmi ces 409 cycles, la distribution des retards est tr\u00e8s variable avec 7 jours en valeur m\u00e9diane, allant de minimum 2 \u00e0 maximum 150 jours. Ensuite les analyses se portent \u00e0 l\u2019\u00e9chelle des patients (cf. table 1<\/strong>) ce qui soul\u00e8ve un nouveau b\u00e9mol : il n\u2019y a pas d\u2019ajustement sur score CNS-IPI (dont les scores \u00e9lev\u00e9s \u00e9taient significativement plus pr\u00e9sents dans le groupe EOT).<\/p>\n

Concernant les courbes de rechute et de survie, elles sont \u00e0 interpr\u00e9ter avec la plus grande prudence car elles ne permettent pas de savoir si iHD-MTX fait mieux que EOT-MTX. En effet, on compare deux populations avec leurs caract\u00e9ristiques respectives et non pas l\u2019administration de MTX comme un facteur de risque en soi. Et surtout car les courbes d\u00e9marrent au diagnostic et non pas au d\u00e9but ou \u00e0 la fin du traitement ! En cons\u00e9quence, les traitements n\u2019\u00e9tant pas analys\u00e9s comme des variables temps-d\u00e9pendantes (c\u2019est-\u00e0-dire se modifiant au cours du suivi du patient), il se peut qu\u2019un biais d\u2019immortalit\u00e9 soit introduit dans ces courbes sans savoir \u00e0 quel niveau (en effet, on ne conna\u00eet pas le d\u00e9lai entre le diagnostic et le d\u00e9but des R-CHOP). Il est donc impossible d\u2019inf\u00e9rer dessus : ces repr\u00e9sentations ne sont que les illustrations de la survie ou de la rechute des deux populations iHD-MTX vs.<\/em>EOT-MTX depuis le diagnostic et rien d\u2019autre. Il faudrait des mod\u00e9lisations de Cox ou Fine & Gray plus pouss\u00e9es afin de d\u00e9terminer si le MTX intercal\u00e9 ou en fin de traitement \u00e0 un impact ou non sur ces outcomes<\/em>.<\/p>\n\n\n\n\n\n
<\/td>\n Points forts<\/strong><\/td>\n Points faibles<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
Cliniques<\/strong><\/span><\/td>\n\n
    \n
  • \u00c9tude traitant d\u2019un sujet d\u2019actualit\u00e9, soumis \u00e0 de nombreuses interrogations.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
\n
    \n
  • R\u00e9trospectif.<\/span><\/li>\n
  • Diff\u00e9rence entre les groupes (prophylaxie intrath\u00e9cale, IPI-CNS).<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Statistiques<\/strong><\/span><\/td>\n\n
    \n
  • Des analyses statistiques avec de bonnes intentions\u2026<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
\n
    \n
  • \u2026mais qui manquent de rigueur m\u00e9thodologique dans les analyses de facteurs relatifs aux retards de R-CHOP.<\/span><\/li>\n
  • Possible biais d\u2019immortalit\u00e9 dans les courbes de survie et d\u2019incidence de rechute.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    Abr\u00e9viations<\/h3>\n

    R-CHOP : rituximab 375 mg\/m\u00b2 J1, cyclophophosphamide 750 mg\/m\u00b2 J1, doxorubicine 50 mg\/m\u00b2 J1, vincristine 1.4 mg\/m\u00b2, prednisone 40 mg\/m\u00b2 J1 \u00e0 J5, OR : odds ratio, IC95% : intervalle de confiance \u00e0 95 %.<\/p>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":2,"featured_media":15567,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[167],"tags":[163,287,288,289,290],"ppma_author":[442],"class_list":["post-15563","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-article-a-la-une","tag-lymphome-b-diffus-a-grandes-cellules","tag-methotrexate-haute-dose","tag-modelisations-de-cox","tag-modelisations-de-fine-gray","tag-systeme-nerveux-central","author-marion"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":442,"user_id":2,"is_guest":0,"slug":"marion","display_name":"HematoStat.net (M)","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png"},"first_name":"HematoStat.net (M)","last_name":"","user_url":"","description":""}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15563","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15563"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15563\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":18284,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15563\/revisions\/18284"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15563"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=15563"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=15563"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=15563"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}