{"id":15942,"date":"2022-04-29T13:08:15","date_gmt":"2022-04-29T11:08:15","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=15942"},"modified":"2024-12-11T22:13:46","modified_gmt":"2024-12-11T21:13:46","slug":"15942-revision-v1","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/15942-revision-v1\/","title":{"rendered":"CAR T cell d\u00e8s la 2d ligne pour les DLBCL r\u00e9fractaires ou en rechutes pr\u00e9coces ?"},"content":{"rendered":"

R\u00e9f. : HematoStat.net ; 2(2) : U10<\/p>\n

Locke et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Thrapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022;386:640-54. DOI: 10.1056\/NEJMoa2116133<\/i><\/a><\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude\u00ad\u00ad\u00ad<\/h3>\n

Les patients avec un lymphome B diffus \u00e0 grandes cellules (DLBCL) r\u00e9fractaire ou en rechute pr\u00e9coce(<12 mois) (R\/R) ont un pronostic pauvre. Chez les patients \u00e9ligibles \u00e0 un traitement intensif, un traitement de rattrapage suivi d\u2019une chimioth\u00e9rapie haute dose consolid\u00e9 par une autogreffe de cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques permet d\u2019obtenir une survie prolong\u00e9e chez seulement 25 % \u00e0 30 % des patients. En effet, l\u2019obtention d\u2019une r\u00e9ponse suffisante pour r\u00e9aliser l\u2019autogreffe, n\u2019est obtenue que chez 50 % des patients apr\u00e8s une ou deux lignes de traitement de rattrapage.<\/p>\n

L\u2019axicabtagene ciloleucel (axi-cel) est une cellule T autologue avec r\u00e9cepteur d\u2019antig\u00e8ne chim\u00e9rique anti CD19 (CART cell) ayant d\u00e9j\u00e0 montr\u00e9 son efficacit\u00e9 r\u00e9volutionnaire chez des patients avec DLBCL R\/R (essai ZUMA-1) en 3e <\/sup>ligne th\u00e9rapeutique ou plus, avec un taux de r\u00e9ponse global (ORR) de 83 %, un taux de r\u00e9mission compl\u00e8te (RC) de 58 %, une survie globale m\u00e9diane de 25 mois et une survie globale \u00e0 5 ans de 43 %.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Comparaison de l\u2019efficacit\u00e9 de l\u2019axi-cel au traitement standard en seconde ligne de pour des patients avec DLBCL R\/R.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Cette \u00e9tude de phase 3 internationale (ZUMA -7) a randomis\u00e9 359 patients en R\/R apr\u00e8s un traitement de premi\u00e8re ligne contenant des anthracyclines et un anticorps anti CD20. 2\/3 des patients avait une maladie r\u00e9fractaire \u00e0 la premi\u00e8re ligne de traitement : 180 patients dans le groupe axi-cel, 179 dans le groupe standard. Aucun traitement de \u00ab bridging<\/em> \u00bb n\u2019\u00e9tait tol\u00e9r\u00e9 (hors corticoth\u00e9rapie), dans le groupe axi-cel. Les patients du groupe standard recevaient deux \u00e0 trois cycles d\u2019une chimioth\u00e9rapie \u00e0 base de sels de platine suivi d\u2019une autogreffe en cas de r\u00e9ponse partielle ou compl\u00e8te. Aucun crossover<\/i> n\u2019\u00e9tait pr\u00e9vu, mais les patients du groupe standard en r\u00e9ponse incompl\u00e8te pouvaient recevoir un CAR T cell par la suite hors protocole.<\/p>\n

Dans le groupe axi-cel, le temps m\u00e9dian entre la leucaph\u00e9r\u00e8se et la r\u00e9injection des CAR T cell \u00e9tait de 13 jours, ce qui est un temps tr\u00e8s court et tout \u00e0 fait satisfaisant. L\u2019ORR \u00e9tait de 83 % et le taux de RC de 65 %. Dans le groupe standard, le taux de r\u00e9ponse globale \u00e9tait de 50 % et le taux de RC de 32 %. Seuls 36 % des patients ont re\u00e7us une chimioth\u00e9rapie haute dose et une autogreffe.<\/p>\n

Le crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation principal : la survie sans \u00e9v\u00e8nement \u00e9tait significativement plus longue dans le groupe axi-cel (HR :0.40 IC95 % [0.31-0.51], p <0.001). La survie m\u00e9diane sans \u00e9v\u00e8nement \u00e9tait de 8.3 [4.5-15.8] vs <\/em> 2.0 mois [1.6-2.8] et La survie m\u00e9diane \u00e0 24 mois \u00e9tait de 41 % [33-48] vs <\/em>16 % en faveur du groupe axi-cel [11-22].<\/p>\n<\/p>\n

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Figure 1 : survie sans \u00e9v\u00e8nements, courbes de Kaplan Meier.<\/p><\/div>\n

Pas de diff\u00e9rence de survie globale sur l\u2019analyse int\u00e9rimaire : HR : 0.73 IC95 % [0.53-1.01], p =0.054. Il faut noter que dans le groupe standard, 56 % ont re\u00e7u hors protocole apr\u00e8s \u00e9chec un traitement par CAR T cell et que la survie dans le groupe standard \u00e9tait sup\u00e9rieure\u00e0 ce qu\u2019elle est observ\u00e9e habituellement pour cette population.<\/p>\n

Dans le groupe axi-cel, 69 % des patients ont pr\u00e9sent\u00e9 une neutrop\u00e9nie de grade 3-4, 41 % une infection, 92 % un syndrome de relargage cytokinique (6 % de grade 3 ou plus), 60% une toxicit\u00e9 neurologique (21 % de grade 3 ou plus).<\/p>\n

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Figure 2 : survie globale, courbes de Kaplan Meier.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

L\u2019axi-cel fait preuve de son efficacit\u00e9 d\u00e8s la deuxi\u00e8me ligne, cette \u00e9tude sera surement suivie d\u2019une AMM dans cette indication.<\/p>\n

Le pronostic semble globalement similaire entre axi-cel et autogreffe quand cette derni\u00e8re est r\u00e9alisable, ce qui n\u2019est le cas que pour 50 % des patients. L\u2019identification a priori <\/em>de ces patients \u00e0 risque d\u2019\u00e9chec n\u2019est pas ais\u00e9e. Malgr\u00e9 l\u2019absence de diff\u00e9rence statistiquement significative en survie globale, sugg\u00e9rant un rattrapage des patients par CAR T cell en troisi\u00e8me ligne en cas de non faisabilit\u00e9 de l\u2019autogreffe, la diff\u00e9rence de survie \u00e0 2 ans (61 %vs <\/em>52 %) et le HR montrant une absence de significativit\u00e9 \u00e0 taux tr\u00e8s limite (p=0.054) sont des arguments indirects sugg\u00e9rant une possible sup\u00e9riorit\u00e9 de la strat\u00e9gie CAR T cell.<\/p>\n

Il persiste malgr\u00e9 des zones de doute. L\u2019absence de \u00ab brindging therapy<\/em> \u00bb (hormis corticoth\u00e9rapie) peut faire suspecter une non-inclusion des patients les plus progressifs, pour lequel un traitement est urgent. Un autre argument entrant dans ce cadre est l\u2019absence de sup\u00e9riorit\u00e9 retrouv\u00e9 dans l\u2019essai BELINDA (cf. ci-dessous), o\u00f9 les patients \u00e9taient plus graves.<\/p>\n

Deux autres essais ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s ou pr\u00e9sent\u00e9s r\u00e9cemment dans la m\u00eame indication. L\u2019essai TRANSFORM, avec le lisocabtagen maraleucel (liso-cel) et qui montrait des r\u00e9sultats similaires, sous r\u00e9serve d\u2019une dur\u00e9e de suivi courte. L\u2019essai BELINDA, en revanche, avec le tisagenlecleucel (tisa-cel), incluant des patients plus graves et autorisant deux lignes de chimioth\u00e9rapie avant d\u2019acc\u00e9der \u00e0 l\u2019autogreffe, ne montre pas de sup\u00e9riorit\u00e9 de la strat\u00e9gie par CART cell en seconde ligne. Dans ce dernier essai, les r\u00e9sultats de l\u2019immunoth\u00e9rapie \u00e9taient \u00e9tonnement plus faibles que dans l\u2019\u00e9tude pr\u00e9c\u00e9dente avec les DLBCL R\/R en troisi\u00e8me ligne (JULIET).<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cet essai clinique multicentrique (77 centres dans plusieurs pays) de phase 3 suit un sch\u00e9ma plut\u00f4t classique (ratio 1 :1) mais avec la particularit\u00e9 d\u2019un blinded <\/em>independent central review <\/em>sur l\u2019event <\/em>free survival <\/em>(EFS) selon la classification de Lugano(qui est le crit\u00e8re primaire de l\u2019\u00e9tude), un processus co\u00fbteux mais qui permet de r\u00e9duire les biais dans la d\u00e9termination de certaines r\u00e9ponses ainsi que la variabilit\u00e9 des mesures effectu\u00e9es.La randomisation a \u00e9t\u00e9 stratifi\u00e9e sur deux param\u00e8tres : la r\u00e9ponse au premier traitement et la classification selon les facteurs de risque des patients.<\/p>\n

Pour les r\u00e9sultats, on retient la sup\u00e9riorit\u00e9 du bras axi-cel par rapport au bras standard sur l\u2019EFS qui est sans appel, avec une probabilit\u00e9 de survie qui se stabilise autour des 40 % pour le bras axi-cel contre moins de 20 % pour le bras standard.Pour enfoncer le clou, le forest plot<\/span> <\/em><\/strong>sur l\u2019EFS reportait une sup\u00e9riorit\u00e9 significative statistiquement parlant dans chaque sous-groupe.Si la r\u00e9ponse au traitement et la survie sans progression sont \u00e9galement bien meilleures sur le plan statistique pour le traitement d\u2019int\u00e9r\u00eat, ce n\u2019\u00e9tait pas le cas sur la survie globale lors de l\u2019analyse int\u00e9rimaire (la p-value<\/span> <\/em><\/strong>\u00e9tait borderline avec une valeur de 0.052)mais tout de m\u00eame, axi-cel se situe encore une fois au-dessus du traitement standard.<\/p>\n

Les supplemental data <\/em>contiennent beaucoup d\u2019\u00e9l\u00e9ments \u00e0 ne pas manquer pour illustrer et compl\u00e9ter les r\u00e9sultats obtenus, ainsi que des d\u00e9tails annexes pas si anecdotiques : d\u00e9tails des histogrammes des taux de r\u00e9ponses par bras, ORR par sous-types de maladie, impact du switching<\/span> <\/em><\/strong>de traitement SOC -> axi-cell avec la m\u00e9thode tr\u00e8s r\u00e9cente du Rank Preserving,Structural Failure Rime<\/span><\/em><\/strong>,la dur\u00e9e de r\u00e9ponse au traitement (par une courbe de Kaplan-Meier), pharmacocin\u00e9tique du nombre des cellules CART dans le sang, caract\u00e9ristiques des patients b\u00e9n\u00e9ficiant d\u2019une autogreffe, etc.<\/p>\n\n\n\n\n\n
<\/td>\n Points forts<\/strong><\/td>\n Points faibles<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
Cliniques<\/strong><\/td>\n\n
    \n
  • Essai de phase 3 randomis\u00e9 international.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
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    \n
  • Utilisation autoris\u00e9e des CAR T cell en cas d\u2019\u00e9chec du bras standard, \u00e9videmment justifi\u00e9 d\u2019un point de vue \u00e9thique, mais g\u00eanant l\u2019interpr\u00e9tation des r\u00e9sultats.<\/span><\/li>\n
  • Absence de bridging <\/i>: patients les plus graves non inclus ?<\/span><\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Statistiques<\/strong><\/td>\n\n
    \n
  • Recours \u00e0 un blinded independent central re<\/em>view.<\/em>
    \n<\/em><\/span><\/li>\n
  • Des <\/span>supplemental data <\/em>tr\u00e8s enrichissantes et int\u00e9ressantes venant consolider les r\u00e9sultats.<\/span><\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
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\n
    \n
  • Quelques statistiques comparant les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables auraient \u00e9t\u00e9 un plus.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/div>\n
    <\/div>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    <\/h2>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":2,"featured_media":15945,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[167],"tags":[76,297,187,163,305,306,307,308],"ppma_author":[442],"class_list":["post-15942","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-article-a-la-une","tag-autogreffe","tag-car-t-cell","tag-forest-plot","tag-lymphome-b-diffus-a-grandes-cellules","tag-rank-preserving","tag-structural-failure-time","tag-survie-sans-evenements","tag-switching","author-marion"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":442,"user_id":2,"is_guest":0,"slug":"marion","display_name":"HematoStat.net (M)","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png"},"first_name":"HematoStat.net (M)","last_name":"","user_url":"","description":""}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15942","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15942"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15942\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":18318,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/15942\/revisions\/18318"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15942"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=15942"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=15942"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=15942"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}