{"id":16138,"date":"2021-09-05T14:31:59","date_gmt":"2021-09-05T12:31:59","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=16138"},"modified":"2021-09-05T14:31:59","modified_gmt":"2021-09-05T12:31:59","slug":"actualites-marquantes-dans-la-lal","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/actualites-marquantes-dans-la-lal\/","title":{"rendered":"Actualit\u00e9s marquantes dans la LAL"},"content":{"rendered":"

Quels sont les principaux enseignements de l’EHA 2021 sur les CAR T cells dans la LAL ?<\/strong><\/p>\n

Les CAR T et leurs d\u00e9riv\u00e9s font l’actualit\u00e9 dans cette EHA2021. Ces th\u00e9rapies, bien que r\u00e9volutionnaires, soul\u00e8vent encore nombre de questions.<\/p>\n

Quelle est la place des CAR T cells dans la strat\u00e9gie actuelle de traitement des LAL ? Les rechutes CD19 n\u00e9gatives restent un probl\u00e8me (place pour les CAR T bisp\u00e9cifiques, STAR T, etc.), de m\u00eame que les pertes pr\u00e9coces de CAR (probl\u00e8me de persistance \u00e0 am\u00e9liorer par l’utilisation d’inhibiteurs de checkpoints<\/i>), la chimioth\u00e9rapie d’attente est \u00e0 d\u00e9terminer (les fortes masses tumorales sont associ\u00e9es \u00e0 la rechute et au risque de syndrome de relargage cytokinique), les d\u00e9lais d’obtention des CARs \u00e0 optimiser (circuit de production courts, CAR allog\u00e9niques), les co\u00fbts \u00e0 r\u00e9duire (place des CAR acad\u00e9miques).<\/p>\n

Dans le champ des LAL B, Ghorashian and al (abstract S116)<\/strong>, a pr\u00e9sent\u00e9 les r\u00e9sultats de TISA-CEL chez les plus jeunes patients (\u00e2ge m\u00e9dian = 17 mois) avec LAL B R\/R. On rappelle que dans l’\u00e9tude de phase 3 ELIANA, le CAR T employ\u00e9 est le TISA-CEL, un CAR T cell autologue anti CD19, comportant un domaine de costimulation 4-1 BB. Cette \u00e9tude avait montr\u00e9, dans une population jeune \u00e2g\u00e9e de 2 \u00e0 21 ans au moment du<\/p>\n

diagnostic (\u00e2ge m\u00e9dian = 11 ans), une r\u00e9ponse globale \u00e0 3 mois de 81% et des taux de survie sans \u00e9v\u00e8nement (SSE) et SG \u00e0 1 an de 50 et 76% respectivement. Ainsi, le TISA-CEL a l’AMM en cas de 2\u00e8me<\/sup> rechute ou de premi\u00e8re rechute apr\u00e8s allogreffe chez l’enfant et l’adulte jeune < 26 ans(1)<\/sup>.<\/p>\n

\u00c0 l’EHA cette ann\u00e9e, les 30 enfants de moins de 3 ans avaient des taux de SSE et SG \u00e0 1 an de 58 et 88% respectivement. Le profil de toxicit\u00e9 (SRC, neurotoxicit\u00e9, cytop\u00e9nies, hypogammaglobulin\u00e9mies et infections) est superposable \u00e0 celui de l’\u00e9tude ELIANA et aux donn\u00e9es en vie r\u00e9elle. Ces donn\u00e9es confirment l’utilisation de cette th\u00e9rapie chez les plus petits ; reste \u00e0 documenter l’utilisation de TISA- CEL chez les plus de 26 ans.<\/p>\n

Shah and al (abstract S117)<\/strong> a pr\u00e9sent\u00e9 les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude ZUMA 3, \u00e9tude de phase\u00a01\/2 multicentrique, \u00e9valuant KTE-X19, un CAR T cell autologue anti CD19 (comportant\u00a0un domaine de costimulation CD28), chez 55 adultes lourdement pr\u00e9-trait\u00e9s de 40 ans\u00a0d’\u00e2ge m\u00e9dian ayant une LAL B R\/R.<\/p>\n

Le suivi m\u00e9dian est de 16 mois. RC+RCI (r\u00e9mission compl\u00e8te avec une r\u00e9cup\u00e9ration\u00a0h\u00e9matologique incompl\u00e8te) est de 71%. Le taux de MRD n\u00e9gative est de 97% chez\u00a0ces patients en RC ou RCI : autrement dit, quand les patients r\u00e9pondent, ils r\u00e9pondent\u00a0de fa\u00e7on “profonde”. Parmi les r\u00e9pondeurs, la survie sans rechute m\u00e9diane est de 14,2\u00a0mois et la SG m\u00e9diane n’est pas atteinte. Un syndrome de relargage cytokinique (SRC) \u2265\u00a0grade 3 et des \u00e9v\u00e8nements neurologiques \u2265 grade 3 sont apparus chez 1\/4 des patients.<\/p>\n

Les autres effets secondaires \u2265 grade 3 \u00e9taient principalement des cytop\u00e9nies (an\u00e9mie\u00a0et neutrop\u00e9nie).\u00a0Les CAR T sont ind\u00e9tectables \u00e0 9 mois chez tous les r\u00e9pondeurs et 10 patients ont re\u00e7u\u00a0une allogreffe.<\/p>\n

Enfin des donn\u00e9es prometteuses \u00e0 destination des LAL T (Pan and al, abstract S115)<\/strong>. Le\u00a0probl\u00e8me avec les CAR anti CD7 est celui de la fratricidie (autodestruction des CAR T\u00a0cells puisque la cible est un marqueur T). Pour contourner ce probl\u00e8me, les chinois ont\u00a0l’id\u00e9e de transfecter des lymphocytes T allog\u00e9niques avec 2 constructions : l’une classique exprimant en surface un anticorps anti-CD7 et l’autre, intra-cellulaire, fixant la mol\u00e9cule CD7 emp\u00eachant celle-ci de s’exprimer en surface. Sur les 20 patients ayant une LAL T en rechute ou r\u00e9fractaire (LAL T R\/R) inclus dans cette \u00e9tude de phase 1,
\n19 ont r\u00e9pondu (18 ont obtenu la RC et 1 une r\u00e9ponse partielle) et 7 patients ont pu recevoir une allogreffe. Le probl\u00e8me restant est celui de la lymphod\u00e9pl\u00e9tion T qui se traduit par une pr\u00e9disposition aux r\u00e9activations virales (r\u00e9solue par l’allogreffe ?)<\/p>\n

Les autres pistes de travail avec les CAR T cells dans les LAL ?\u00a0<\/strong><\/p>\n

Tang and al, abstract S119<\/strong> : r\u00e9sultat d’un traitement s\u00e9quentiel par CAR T sur une\u00a0cohorte de 20 enfants avec LAL B R\/R : les patients recevaient une injection d’un CAR\u00a0anti CD19 puis, 1,7 mois apr\u00e8s, une injection d’un autre CAR anti-CD22, sans nouvelle\u00a0lymphod\u00e9pl\u00e9tion : la totalit\u00e9 des enfants atteignent la r\u00e9mission compl\u00e8te ; apr\u00e8s un\u00a0suivi m\u00e9dian de 27,3 mois : la suivie globale est de 80% et la suivie sans leuc\u00e9mie est\u00a0de 60%. 8 patients rechutent, dont un patient avec des blastes ayant perdu \u00e0 la fois le\u00a0CD19 et le CD22 ! La quasi totalit\u00e9 des patients qui rechutent (85%) ont corrig\u00e9 leur\u00a0hypogammaglobulin\u00e9mie dans l’ann\u00e9e qui a suivi les injections de CAR, en faisant donc\u00a0un param\u00e8tre hautement associ\u00e9 \u00e0 la rechute.\u00a0Lu and al, abstract S118<\/strong> : les STAR T cells (Synthetic TCR and Antigen Receptor<\/i>)\u00a0avec double valence anti-CD19 et CD20 ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s dans une \u00e9tude pr\u00e9-clinique et\u00a0une \u00e9tude de phase 1.<\/p>\n

Ces STAR T cells anti-CD19\/CD20 semblent plus efficaces que les CAR T anti-CD19\/CD20 dans les mod\u00e8les de souris ; chez l’homme les r\u00e9sultats sont tr\u00e8s pr\u00e9liminaires mais encourageants avec 9 patients sur 10 qui obtiennent une RC et ce avec une toxicit\u00e9 tr\u00e8s faible.<\/p>\n

Quelles nouveaut\u00e9s des sch\u00e9mas “chemo free” dans les LAL Ph+ ?<\/p>\n

Les italiens ont pr\u00e9sent\u00e9 des r\u00e9sultats actualis\u00e9s de leur \u00e9tude D-ALBA (Chiaretti and\u00a0al, abstract S112)<\/strong>.\u00a0On rappelle que l’\u00e9tude D-ALBA est une \u00e9tude multicentrique de phase 2 men\u00e9e chez\u00a0des patients atteints d\u2019une LAL Ph + et qui recevaient, en premi\u00e8re ligne, l\u2019association\u00a0dasatinib-blinatumomab(2)<\/sup>. Avant la mise sous dasatinib 140mg\/j, les patients recevaient une pr\u00e9-phase de st\u00e9ro\u00efdes de 7 jours et les st\u00e9ro\u00efdes \u00e9taient poursuivi jusqu\u2019au jour 31.<\/p>\n

Le dasatinib \u00e9tait administr\u00e9 comme \u00ab induction \u00bb pendant 85 jours, auquel s’ajoutait une prophylaxie du SNC. Par la suite, les patients ayant obtenu une r\u00e9ponse h\u00e9matologique compl\u00e8te recevaient un traitement de \u00ab consolidation \u00bb par blinatumomab \u00e0 une dose fixe de 28 \u03bcg \/ jour (au moins 2 cycles et maximum 5 cycles) et poursuivaient le dasatinib.<\/p>\n

Avec ce type de traitement chemo-free, \u00e0 18 mois, la survie globale (SG) \u00e9tait de 95% et\u00a0la survie sans maladie (SSM) de 88%.\u00a0<\/span><\/p>\n

Apr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de 27 mois, sur les 58 patients qui ont d\u00e9but\u00e9 le blinatumomab,\u00a0alors que la suite de la prise en charge th\u00e9rapeutique \u00e9tait laiss\u00e9e \u00e0 la discr\u00e9tion de l’investigateur, 29 patients ont re\u00e7u une allogreffe de cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques\u00a0(CSH) et 29 ont poursuivi leur inhibiteur de tyrosine kinase : 21 sous dasatinib, 3 sous\u00a0imatinib du fait d’intol\u00e9rance et 5 sous ponatinib (du fait d’une ascension mol\u00e9culaire ou\u00a0\u00e0 cause d’une d\u00e9cision m\u00e9dicale). La SG est de 87,8% et la SSM est de 79,8%. La SSM \u00e9tait meilleure chez les patients obtenant une r\u00e9ponse mol\u00e9culaire compl\u00e8te \u00e0 l’issue de l’induction\/consolidation (100% vs.<\/i> 75.9%, p=0.028) et la SSM inf\u00e9rieure est confirm\u00e9e chez les patients IKZF1-plus<\/i> (IKZF1-plus<\/i> = d\u00e9l\u00e9tion d’IKZF1<\/i> associ\u00e9e \u00e0 une anomalie g\u00e9n\u00e9tique additionnelle de CDKN2A<\/i> ou CDKN2B, PAX5<\/i>) (SSM 54.5% chez les IKZF1- plus<\/i> versus<\/i> 84.5% chez les autres, p=0.026).<\/p>\n

Sur les 9 rechutes r\u00e9cenc\u00e9es dans cette \u00e9tudes, 4 portaient sur le syst\u00e8me nerveux central, qui n\u00e9cessite donc une vigilance particuli\u00e8re (renforcement th\u00e9rapeutique \u00e0 pr\u00e9voir ?).<\/p>\n

Un point \u00e9galement int\u00e9ressant de ces combinaisons chemo-free est leur faible toxicit\u00e9\u00a0permettant d’amener des patients \u00e0 l’allogreffe en meilleur \u00e9tat g\u00e9n\u00e9ral.<\/p>\n

Une autre association chemo-free<\/i> associant, cette fois, un inhibiteur de tyrosine kinase\u00a0de 3\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration le ponatinib au blinatumomab a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e par l’\u00e9quipe du MD Anderson (Short and al, abstract S113)<\/strong>. Les patients recevaient jusqu’\u00e0 5 cycles de blinatumomab et le ponatinib \u00e9tait prescrit \u00e0 30 mg\/j pendant le 1er <\/sup>cycles et diminu\u00e9\u00a0\u00e0 15mg\/j une fois la r\u00e9ponse mol\u00e9culaire compl\u00e8te obtenue et continu\u00e9 pour une dur\u00e9e\u00a0totale de 5 ans ; 12 injections intrath\u00e9cales prophylactiques \u00e9taient associ\u00e9es. Au total,\u00a028 patients ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s avec cette association : 19 patients avec une LAL B en premi\u00e8re ligne et 9 patients avec une LAL B R\/R. Apr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de 14 mois, la SG est de 94% et la survie sans \u00e9v\u00e8nement de 81%. Aucun des patients nouvellement diagnostiqu\u00e9s n’a re\u00e7u d’allogreffe de CSH.<\/p>\n

Quelles sont les perspectives th\u00e9rapeutiques dans les ann\u00e9es \u00e0 venir ?<\/strong><\/p>\n

Les immunoth\u00e9rapies et les th\u00e9rapies cibl\u00e9es prennent une place pr\u00e9pond\u00e9rante dans le traitement des LAL. De plus en plus, le blinatumomab apparait comme la drogue incontournable avec de tr\u00e8s bons r\u00e9sultats de l’\u00e9quipe italienne qui utilise le blinatumomab en premi\u00e8re ligne, lors des consolidations, chez tous les patients LAL B afin d’am\u00e9liorer la maladie r\u00e9siduelle (Bassan and al, abstract S114). En France, l’\u00e9tude QUEST, qui sera pr\u00e9sent\u00e9e prochainement \u00e0 l’ASH, est une \u00e9tude de phase 2, associ\u00e9e au protocole GRAALL 2014, qui \u00e9value chez des patients de haut risque cette fois, l’impact de 5 cycles de blinatumomab durant les consolidations, en alternance avec des cycles de chimioth\u00e9rapies intensive. L\u00e0 encore les r\u00e9sultats sont excellents. Fort de ces constatations, le futur protocole GRAALL se propose de positionner ces th\u00e9rapies anti-CD19 encore plus en amont, de fa\u00e7on pr\u00e9coce et simultan\u00e9e \u00e0 la chimioth\u00e9rapie.<\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences :<\/strong><\/p>\n

1 – Maude SL and al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2018; 378:439-448.<\/i><\/p>\n

2 – Fo\u00e0 and al. Dasatinib\u2013Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia<\/i><\/p>\n

in Adults. N Engl J Med 2020; 383:1613-1623.<\/i><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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