{"id":16183,"date":"2022-04-25T14:58:59","date_gmt":"2022-04-25T12:58:59","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=16183"},"modified":"2022-04-25T14:58:59","modified_gmt":"2022-04-25T12:58:59","slug":"non-inferiorite-et-equivalence","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/non-inferiorite-et-equivalence\/","title":{"rendered":"Non-inf\u00e9riorit\u00e9 et \u00e9quivalence"},"content":{"rendered":"

Contexte<\/strong><\/p>\n

Un nouveau traitement peut pr\u00e9senter des avantages sur une th\u00e9rapeutique de r\u00e9f\u00e9rence autres qu\u2019une meilleure efficacit\u00e9, et li\u00e9s \u00e0 une meilleure tol\u00e9rance (effets secondaires moins fr\u00e9quents et\/ou moins graves, am\u00e9lioration de la qualit\u00e9 de vie), une posologie moins contraignante et moins lourde (voie d\u2019administration plus simple), ou un co\u00fbt moins \u00e9lev\u00e9. Cependant, il faut s\u2019assurer que la perte d\u2019efficacit\u00e9 consentie pour ce nouveau traitement compar\u00e9 \u00e0 celui de r\u00e9f\u00e9rence n\u2019exc\u00e8de pas une limite d\u00e9finie en amont. On parle alors d\u2019un essai dit de \u00ab non-inf\u00e9riorit\u00e9 \u00bb, diff\u00e9rent du sch\u00e9ma classique de \u00ab sup\u00e9riorit\u00e9 \u00bb, \u00e0 la fois dans sa construction, son exploitation et son interpr\u00e9tation avec laquelle il faut \u00eatre prudent.<\/p>\n<\/p>\n

Essai de non-inf\u00e9riorit\u00e9 : principe et m\u00e9thodologie<\/strong><\/p>\n

Tester la non-inf\u00e9riorit\u00e9, ce n\u2019est pas tenter de conclure \u00e0 une efficacit\u00e9 identique, mais simplement montrer que le traitement exp\u00e9rimental a une efficacit\u00e9 suffisante. Il faut pour cela que les investigateurs justifient et d\u00e9finissent donc a priori cette limite, une borne de non-inf\u00e9riorit\u00e9 en de\u00e7\u00e0 de laquelle le ratio ou la diff\u00e9rence entre les mesures d\u2019efficacit\u00e9 des deux traitements sera consid\u00e9r\u00e9(e) comme inacceptable car trop important(e). Le choix du seuil en fonction de la pathologie, du crit\u00e8re de jugement et des avantages apport\u00e9s par le traitement exp\u00e9rimental, d\u00e9termine la taille de l\u2019\u00e9tude et l\u2019interpr\u00e9tation des r\u00e9sultats. Plus la perte d\u2019efficacit\u00e9 consentie est faible, plus le nombre de sujets n\u00e9cessaires de l\u2019essai sera important.<\/p>\n

La d\u00e9termination de cette borne de non-inf\u00e9riorit\u00e9 se fait donc relativement aux r\u00e9sultats du traitement standard, puisque l\u2019on travaille sur un \u00e9cart tol\u00e9r\u00e9 entre les th\u00e9rapeutiques. Par exemple, ce choix peut \u00eatre guid\u00e9 justement par le b\u00e9n\u00e9fice qu\u2019apporte le traitement standard par rapport au placebo s\u2019il a prouv\u00e9 son efficacit\u00e9 face \u00e0 un produit de ce type, ou par rapport \u00e0 un autre traitement si la litt\u00e9rature renseigne un essai de sup\u00e9riorit\u00e9 sur un autre produit. Ainsi, le seuil s\u00e9lectionn\u00e9 pourra assurer que le nouveau traitement ne peut \u00eatre moins bon qu\u2019une th\u00e9rapeutique \u00e0 laquelle le traitement standard est d\u00e9j\u00e0 sup\u00e9rieur. D\u2019un point de vue statistique, le test de non-inf\u00e9riorit\u00e9 se pose comme suit si l\u2019on choisit d\u2019exprimer l\u2019\u00e9cart d\u2019efficacit\u00e9 en termes de diff\u00e9rence sur un param\u00e8tre (la d\u00e9marche est \u00e9videmment similaire pour un ratio, \u00e0 la diff\u00e9rence que les comparaisons se font alors avec la valeur 1 au lieu de 0). On note \u03bcref <\/sub>et \u03bcexp <\/sub>les vraies efficacit\u00e9s (taux de r\u00e9ponse, probabilit\u00e9 de survie \u00e0 un temps donn\u00e9), respectivement du traitement de r\u00e9f\u00e9rence et de l\u2019exp\u00e9rimental. Soient \u0394 = \u03bcexp<\/sub>-\u03bcref <\/sub>la diff\u00e9rence des efficacit\u00e9s et \u0394eq <\/sub>la valeur absolue de la borne de non-inf\u00e9riorit\u00e9 \u00e0 laquelle sera compar\u00e9e le param\u00e8tre \u0394. Le test d\u2019hypoth\u00e8ses s\u2019\u00e9crit ainsi :<\/p>\n

    \n
  • H0<\/sub>: \u0394 \u2264 -\u0394eq<\/sub>, i.e. le traitement exp\u00e9rimental est inf\u00e9rieur au standard ;<\/li>\n
  • H1: \u0394 > -\u0394eq<\/sub>, i.e. le traitement exp\u00e9rimental est non inf\u00e9rieur au standard<\/li>\n<\/ul>\n

    L\u2019analyse repose alors sur une d\u00e9marche bas\u00e9e sur l\u2019intervalle de confiance du param\u00e8tre \u0394 et doit veiller \u00e0 en examiner le sens (positif et n\u00e9gatif). Il y a ainsi plusieurs scenarii possibles, comme l\u2019illustre la figure 1<\/strong>.<\/p>\n<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    On a alors plusieurs cas de figures :<\/p>\n

      \n
    • si la borne sup\u00e9rieure de l\u2019intervalle est inf\u00e9rieure ou \u00e9gale \u00e0 -\u0394eq<\/sub>, alors le traitement exp\u00e9rimental est inf\u00e9rieur au standard ;<\/li>\n
    • on ne peut conclure \u00e0 une non-inf\u00e9riorit\u00e9 si l\u2019intervalle de confiance contient la valeur -\u0394eq <\/sub>;<\/li>\n
    • on conclut \u00e0 une non-inf\u00e9riorit\u00e9 si la borne inf\u00e9rieure de l\u2019intervalle est strictement sup\u00e9rieure \u00e0 -\u0394eq.<\/sub><\/li>\n<\/ul>\n

      Biais potentiels et solutions<\/strong><\/p>\n

      Les essais de non-inf\u00e9riorit\u00e9 et d\u2019\u00e9quivalence diff\u00e8rent de ceux de sup\u00e9riorit\u00e9 \u00e9galement dans les biais potentiels, et par extension sur la m\u00e9thodologie pour les \u00e9viter et la population \u00e0 analyser. Il faut d\u2019une part veiller \u00e0 ce que l\u2019efficacit\u00e9 du traitement de r\u00e9f\u00e9rence ne soit pas alt\u00e9r\u00e9e (\u00e0 cause d\u2019un d\u00e9faut d\u2019administration, d\u2019une population qui y r\u00e9pond mal ou d\u2019une tol\u00e9rance qui entra\u00eene des arr\u00eats fr\u00e9quents) parce qu\u2019elle a une grande influence sur le choix du seuil et que cela peut conduire \u00e0 des conclusions erron\u00e9es sur la non-inf\u00e9riorit\u00e9 du traitement exp\u00e9rimental.<\/p>\n

      Traitement dont l\u2019efficacit\u00e9 ne doit pas quant \u00e0 elle \u00eatre renforc\u00e9e par des produits concomitants pour \u00e9viter de surestimer son effet propre. Le but est donc de maximiser la diff\u00e9rence entre les deux traitements pour p\u00e9naliser au maximum le traitement exp\u00e9rimental (approche conservatrice). Une analyse en intention de traiter peut justement avoir alors tendance \u00e0 sous-estimer l\u2019efficacit\u00e9 du traitement de r\u00e9f\u00e9rence. Il vaut donc mieux privil\u00e9gier une analyse per protocole qui ne porte que sur les patients trait\u00e9s en conformit\u00e9 avec le protocole et qui est plus conservatrice, c\u2019est-\u00e0-dire qu\u2019elle aura plus tendance \u00e0 ne pas rejeter l\u2019hypoth\u00e8se de non-inf\u00e9riorit\u00e9 et \u00e0 mettre en \u00e9vidence un d\u00e9faut d\u2019efficacit\u00e9 du traitement exp\u00e9rimental.<\/p>\n

      <\/strong><\/p>\n

      Et par rapport \u00e0 la sup\u00e9riorit\u00e9 ?<\/strong><\/p>\n

      Un essai de non-inf\u00e9riorit\u00e9 n\u2019est pas le sauvetage d\u2019un essai de sup\u00e9riorit\u00e9 non concluant ou comme une adaptation de la m\u00e9thode pour un \u00e9chantillon de petite taille. Il doit s\u2019inscrire dans la validation d\u2019une perte d\u2019efficacit\u00e9 acceptable d\u2019une strat\u00e9gie th\u00e9rapeutique qui pr\u00e9sente de r\u00e9els avantages d\u2019administration, de co\u00fbt ou de tol\u00e9rance. Comme on a pu le voir plus haut, il s\u2019agit l\u00e0 d\u2019essais \u00e0 la m\u00e9thodologie statistique particuli\u00e8re, originale voire m\u00eame \u00e9l\u00e9gante dans l\u2019\u00e9criture du test d\u2019hypoth\u00e8ses et l\u2019approche par intervalles de confiance. Quoi qu\u2019il en soit, l\u2019utilisation de ce genre de constructions pour tester la sup\u00e9riorit\u00e9 est envisageable mais doit \u00eatre pr\u00e9vue au protocole pour contr\u00f4ler la d\u00e9pense du risque \u03b1, puisqu’il faut proc\u00e9der de mani\u00e8re hi\u00e9rarchique et donc faire deux tests successivement : d\u2019abord la non-inf\u00e9riorit\u00e9 et ensuite, la sup\u00e9riorit\u00e9.<\/p>\n<\/p>\n

      Extension \u00e0 l\u2019essai d\u2019\u00e9quivalence<\/strong><\/p>\n

      L\u2019approche de non-inf\u00e9riorit\u00e9 est une situation de type unilat\u00e9ral, car elle s\u2019int\u00e9resse \u00e0 savoir si un nouveau traitement n\u2019est pas inf\u00e9rieur \u00e0 celui de r\u00e9f\u00e9rence. Plus globalement, il s\u2019agit d\u2019une \u00e9quivalence dite \u00ab unilat\u00e9rale \u00e0 gauche \u00bb, \u00e0 opposer \u00e0 la \u00ab bilat\u00e9rale \u00bb avec laquelle on la confond par abus de langage. En effet, entreprendre un test bilat\u00e9ral d\u2019\u00e9quivalence, pour \u00e9valuer une \u00e9quivalence aussi bien \u00ab \u00e0 gauche \u00bb que \u00ab \u00e0 droite \u00bb et pas seulement de non-inf\u00e9riorit\u00e9, mais \u00e9galement de \u00ab non-sup\u00e9riorit\u00e9 \u00bb (m\u00eame si le terme n\u2019est jamais utilis\u00e9 en pratique), peut m\u00eame conduire \u00e0 consid\u00e9rer le traitement exp\u00e9rimental comme non \u00e9quivalent au standard, car tout simplement\u2026 sup\u00e9rieur ! Explications. Dans un tel essai, le test d\u2019hypoth\u00e8ses devient alors :<\/p>\n

      H0: \u0394 \u2264 -\u0394eq <\/sub>ou \u0394 \u2265 \u0394eq<\/sub>, i.e. le traitement exp\u00e9rimental est non \u00e9quivalent au standard H1: – \u0394eq<\/sub>< \u0394 < \u0394eq<\/sub>, i.e. le traitement exp\u00e9rimental est \u00e9quivalent au standard<\/p>\n

      Toujours avec une d\u00e9marche bas\u00e9e sur l\u2019intervalle de confiance de \u0394, mais cette fois bilat\u00e9rale \u00e0 95 %, on conclura alors \u00e0 l\u2019\u00e9quivalence si cet intervalle est totalement inclus dans ]- \u0394eq<\/sub>; \u0394eq<\/sub>[, comme illustr\u00e9 sur la figure 2<\/strong>. L\u2019\u00e9quivalence est une propri\u00e9t\u00e9 plus difficile \u00e0 mettre en \u00e9vidence que la non-inf\u00e9riorit\u00e9 et comme dit plus haut, plus d\u00e9licate \u00e0 interpr\u00e9ter selon son sens.<\/p>\n

      Elle constitue \u00e9galement une d\u00e9marche moins fr\u00e9quente et moins utilis\u00e9e que la non-inf\u00e9riorit\u00e9.<\/p>\n<\/p>\n

      \"\"

      Figure 2 : essai d”\u00e9quivalence.<\/p><\/div>\n

      Pour aller plus loin : <\/strong><\/p>\n

        \n
      1. Blackwelder WC. \u201cProving the null hypothesis\u201d in clinical trials. Controlled Clinical Trials;3:345\u2013353. 1982.<\/li>\n
      2. Jones B et al. Trials to assess equivalence: the importance of rigorous methods. BMJ;313:36-9. PMID. 1996.<\/li>\n
      3. Makuch R, Johnson M. Issues in planning and interpreting active control equivalence studies. J Clin Epidemiol;42:503-1.PMID. 1989.<\/li>\n<\/ol>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":2,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[7],"tags":[],"ppma_author":[442],"class_list":["post-16183","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-focus-statistiques-generaux","author-marion"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":442,"user_id":2,"is_guest":0,"slug":"marion","display_name":"HematoStat.net (M)","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png"},"first_name":"HematoStat.net (M)","last_name":"","user_url":"","description":""}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16183","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16183"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16183\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16183"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=16183"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=16183"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=16183"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}