{"id":16264,"date":"2022-06-13T13:25:47","date_gmt":"2022-06-13T11:25:47","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=16264"},"modified":"2024-12-11T22:13:04","modified_gmt":"2024-12-11T21:13:04","slug":"pegcetacoplan-versus-eculizumab-en-deuxieme-ligne-chez-les-patients-atteints-dhemoglobinurie-paroxystique-nocturne-anemiques-un-nouvel-espoir","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/pegcetacoplan-versus-eculizumab-en-deuxieme-ligne-chez-les-patients-atteints-dhemoglobinurie-paroxystique-nocturne-anemiques-un-nouvel-espoir\/","title":{"rendered":"Pegc\u00e9tacoplan vs \u00e9culizumab en 2e ligne chez les patients atteints d\u2019h\u00e9moglobinurie paroxystique nocturne an\u00e9miques : un nouvel espoir !"},"content":{"rendered":"

R\u00e9f. : HematoStat.net ; 2(2) : U13<\/p>\n

Hillmen, M.B and al. Pegcetacoplan versus Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Peter Hillmen, M.B. N Engl J Med 2021; 384:1028-1037.<\/a> DOI: 10.1056\/NEJMoa2029073<\/a><\/i><\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude <\/strong><\/p>\n

Les traitements par inhibiteurs de la fraction C5 du compl\u00e9ment permettent un contr\u00f4le de l\u2019h\u00e9molyse intravasculaire et une am\u00e9lioration de la survie chez les patients atteints d\u2019h\u00e9moglobinurie paroxystique nocturne (HPN)1,2<\/sup>. Cependant les \u00e9rythrocytes opsonis\u00e9s par la fraction C3 continuent d\u2019entra\u00eener une h\u00e9molyse extra vasculaire, \u00e0 l\u2019origine de la persistance d\u2019une an\u00e9mie, d\u2019une d\u00e9pendance transfusionnelle et d\u2019une alt\u00e9ration de la qualit\u00e9 de vie des patients HPN3<\/sup>. Le pegc\u00e9tacoplan cible les fractions C3 du compl\u00e9ment afin de contr\u00f4ler l\u2019h\u00e9molyse intra et extra vasculaire4<\/sup>.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude <\/strong><\/h3>\n

PEGASUS est un essai randomis\u00e9, multicentrique, en ouvert, contre standard de traitement, \u00e9valuant l\u2019efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 d\u2019emploi d\u2019un traitement de 16 semaines par pegc\u00e9tacoplan versus<\/em> \u00e9culizumab chez des patients trait\u00e9s pour HPN adulte pr\u00e9sentant une h\u00e9moglobine inf\u00e9rieure \u00e0 10.5g\/dL malgr\u00e9 un traitement par \u00e9culizumab (figure 1<\/strong>). L\u2019objectif principal de l\u2019\u00e9tude \u00e9tait le changement du taux d\u2019h\u00e9moglobine entre le d\u00e9but et la fin des 16 semaines de traitement.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Figure 1 : sh\u00e9ma de l\u2019\u00e9tude PEGASUS avec les hypoth\u00e8ses statistiques.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude <\/strong><\/h3>\n

Au total 80 patients suivis dans 44 centres ont \u00e9t\u00e9 inclus dans l\u2019\u00e9tude. Quarante et un patients ont re\u00e7u du pegc\u00e9tacoplan et 39 ont re\u00e7u de l\u2019\u00e9culizumab.La totalit\u00e9 des patients du groupe \u00e9culizumab ont re\u00e7u les 16 semaines de traitement. Dans le groupe pegc\u00e9tacoplan, 3 patients ont interrompu le traitement suite \u00e0 des \u00e9pisodes d\u2019h\u00e9molyse aigue. L\u2019augmentation moyenne du taux d\u2019h\u00e9moglobine \u00e9tait significativement plus importante dans le groupe pegc\u00e9tacoplan avec une augmentation moyenne de 2.37g\/dL. Entre les 2 groupes, la diff\u00e9rence moyenne en termes de gain d\u2019h\u00e9moglobine par rapport au d\u00e9but du traitement \u00e9tait de 3.84g\/dL \u00e0 la semaine 16 (95 % d’intervalle de confiance [IC], 2.33 to 5.34; P<0.001) (figure 2<\/strong>). Apr\u00e8s 16 semaines de traitement 85 % des patients recevant du pegc\u00e9tacoplan avaient une ind\u00e9pendance transfusionnelle contre 15% dans le groupe \u00e9culizumab. En termes de toxicit\u00e9, 88% des patients recevant du pegc\u00e9tacoplan et 87 % des patients recevant de l\u2019\u00e9culizumab ont pr\u00e9sent\u00e9 des effets ind\u00e9sirables. Chez les patients ayant re\u00e7u du pegc\u00e9tacoplan ou de l\u2019\u00e9culizumab, les principaux effets secondaires \u00e9taient des r\u00e9actions aux points d\u2019injection (37 % versus<\/em> 3 %), des diarrh\u00e9es (22 % versus<\/em> 3 %), des \u00e9pisodes d\u2019h\u00e9molyse aigu\u00eb (10 % versus<\/em> 23 %), des c\u00e9phal\u00e9es (7 % versus<\/em> 23 %) et de la fatigue (5 % versus<\/em> 15 %). Le taux d\u2019infections n\u2019\u00e9tait pas diff\u00e9rent entre les deux groupes de traitement. \u00c0 la fin des 16 semaines de traitement de l\u2019\u00e9tude, tous les patients du groupe \u00e9culizumab ont d\u00e9but\u00e9 un traitement par pegc\u00e9tacoplan.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Figure 2 : r\u00e9sultats du changement du taux d\u2019h\u00e9moglobine \u00e0 16 semaines dans l\u2019essai PEGASUS.<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/strong><\/h3>\n

Cet essai de phase 3, randomis\u00e9, multicentrique, international a d\u00e9montr\u00e9 la sup\u00e9riorit\u00e9 du pegc\u00e9tacoplan en termes de correction du taux d\u2019h\u00e9moglobine chez des patients HPN an\u00e9miques sous \u00e9culizumab. Lors de leur inclusion dans l\u2019essai PEGASUS et malgr\u00e9 un traitement de 5 ans en moyenne par \u00e9culizumab, les patients de l\u2019\u00e9tude restaient s\u00e9v\u00e8rement an\u00e9miques avec un taux moyen d\u2019h\u00e9moglobine \u00e0 8.7g\/dL et 75 % d\u2019entre eux \u00e9taient r\u00e9guli\u00e8rement transfus\u00e9s. A cot\u00e9 de l\u2019augmentation du taux d\u2019h\u00e9moglobine, plus du tiers des patients recevant du pegc\u00e9tacoplan ont vu leur taux d\u2019h\u00e9moglobine se normaliser, et 85 % sont devenus transfusion-ind\u00e9pendants. Le nombre d\u2019effets ind\u00e9sirables \u00e9tait le m\u00eame dans les deux groupes de traitement. La sortie d\u2019\u00e9tude de 3 patients pour h\u00e9molyse aigue sugg\u00e8re qu\u2019un petit sous-groupe de patients pourraient n\u00e9cessiter des ajustements de dose de pegc\u00e9tacoplan \u00e0 l\u2019arr\u00eat de l\u2019\u00e9culizumab. En conclusion, l\u2019essai PEGASUS a montr\u00e9 que chez des patients HPN an\u00e9miques malgr\u00e9 un traitement par \u00e9culizumab, un traitement par pegc\u00e9tacoplan permettait un meilleur contr\u00f4le de l\u2019h\u00e9molyse intra et extra vasculaire sans augmentation de la toxicit\u00e9.<\/p>\n

Le regard du biostatisticien <\/strong><\/h3>\n

Cet essai de phase 3 ouvert bien design\u00e9 a jou\u00e9 sur la carte de la transparence sur la r\u00e9daction de la publication (quels sont les auteurs qui ont \u00e9crit le draft, modalit\u00e9s de r\u00e9mun\u00e9ration du r\u00e9dacteur m\u00e9dical, relecture par le sponsor, etc.), au d\u00e9triment du calcul de la taille d\u2019\u00e9chantillon n\u00e9cessaire pour v\u00e9rifier leur hypoth\u00e8se : la comparaison du niveau d\u2019h\u00e9moglobine entre \u00e9culizumab et pegc\u00e9tacoplan \u00e0 16 semaines depuis la randomisation. En effet les niveaux de puissance et risque alpha ne sont pas sp\u00e9cifi\u00e9s, ni la diff\u00e9rence d\u2019h\u00e9moglobine attendue. Les strates pour la randomisation n\u2019ont pas non plus \u00e9t\u00e9 sp\u00e9cifi\u00e9es. Peut-\u00eatre dans les suppl\u00e9ments ? Ceci est regrettable car ce sont toujours des \u00e9l\u00e9ments que les lecteurs aiment avoir sous les yeux pour confronter \u00e0 ce qui s\u2019est pass\u00e9 dans l\u2019essai. Les multiples crit\u00e8res secondaires ont \u00e9t\u00e9 hi\u00e9rarchis\u00e9s, c\u2019est-\u00e0-dire class\u00e9s par niveau d\u2019importance d\u00e9croissant. La r\u00e8gle est la suivante : en \u00e9tudiant dans l\u2019ordre ces crit\u00e8res secondaires, si le crit\u00e8re est v\u00e9rifi\u00e9 (significatif), on peut tester et consid\u00e9rer le suivant et ainsi de suite ; sinon, deux options :<\/p>\n

    \n
  1. on arr\u00eate la s\u00e9rie de tests l\u00e0 o\u00f9 l\u2019hypoth\u00e8se en question n\u2019est pas v\u00e9rifi\u00e9e ;<\/li>\n
  2. on peut pourquoi pas analyser les crit\u00e8res restants mais alors aucune conclusion en sera tir\u00e9e.<\/li>\n<\/ol>\n

    Ce classement est vraiment une \u00e9tape qui n\u00e9cessite beaucoup de discussions en amont. Pour contr\u00f4ler l\u2019inflation du risque alpha de ces hypoth\u00e8ses secondaires hi\u00e9rarchis\u00e9es (un d\u00e9tail toujours d\u00e9licat \u00e0 manipuler dans le cadre de tests multiples comme ici), certaines de ces hypoth\u00e8ses ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9\u00e9valu\u00e9es en  test de non-inf\u00e9riorit\u00e9 <\/span><\/i><\/i>test de non-inf\u00e9riorit\u00e9 <\/i>(avec une marge pr\u00e9-d\u00e9finie respective \u00e0 chaque hypoth\u00e8se), pour \u00eatre probablement moins restrictif.<\/p>\n

    Pour analyser statistiquement la diff\u00e9rence d\u2019h\u00e9moglobine \u00e0 16 semaines entre les deux traitements, un mod\u00e8le lin\u00e9aire mixte <\/span><\/i><\/i>mod\u00e8le lin\u00e9aire mixte <\/i> a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9. \u00c9tant donn\u00e9 le caract\u00e8re r\u00e9p\u00e9t\u00e9 des mesures (\u00e0 diff\u00e9rents temps), les patients ont \u00e9t\u00e9 inclus dans le mod\u00e8le en tant que variable al\u00e9atoire afin d\u2019ajuster les r\u00e9sultats en fonction des fluctuations individuelles. De plus, les variables ayant servi \u00e0 la stratification de la randomisation ont \u00e9t\u00e9 incluses dans le mod\u00e8le (lesquelles ? \/ appendix ?), ainsi qu\u2019une variable d\u2019interaction entre le temps et le traitement (pouvant informer s\u2019il y a des diff\u00e9rences de comportement au niveau de l\u2019Hb entre les deux m\u00e9dicaments au fil du temps). Difficile de faire mieux en mati\u00e8re de mod\u00e9lisation dans ce cas pr\u00e9cis pour estimer au plus juste la diff\u00e9rence d\u2019h\u00e9moglobine (selon la m\u00e9thode des moindres carr\u00e9s) et v\u00e9rifier l\u2019hypoth\u00e8se principale.<\/p>\n

    Note<\/u> : 3 patients sur les 41 du bras pegc\u00e9tacoplan ont vu leur traitement interrompu mais il est indiqu\u00e9 dans la m\u00e9thodologie qu\u2019aucun patient ne sera censur\u00e9, comme si on les analysait en intention de traiter. C\u2019est effectivement la meilleure fa\u00e7on de proc\u00e9der et de plus cet effectif est trop petit pour induire un biais.<\/p>\n

    Parmi les hypoth\u00e8ses secondaires v\u00e9rifi\u00e9es : sup\u00e9riorit\u00e9 de pegc\u00e9tacoplan par rapport au niveau baseline, sup\u00e9riorit\u00e9 \u00e9galement au niveau de l\u2019ind\u00e9pendance transfusionnelle, significativement moins de reticulocytes, tandis que l\u2019hypoth\u00e8se de non-inf\u00e9riorit\u00e9 de la LDH reste non-significative (l\u2019intervalle de confiance n\u2019est pas diff\u00e9rent de la marge de non-inf\u00e9riorit\u00e9). Suivant scrupuleusement le principe de hi\u00e9rarchisation des objectifs secondaires, les r\u00e9sultats sur le score FACIT-F, dernier crit\u00e8re \u00e0 tester, n\u2019est pas consid\u00e9r\u00e9 (bien que significatif).<\/p>\n\n\n\n\n\n
    <\/td>\n Points forts<\/strong><\/td>\n Points faibles<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
    Cliniques<\/strong><\/span><\/td>\n\n
      \n
    • Essai de phase 3 randomis\u00e9, multicentrique, international.<\/span><\/li>\n
    • Population homog\u00e8ne.<\/span><\/li>\n
    • Objectif principal atteint.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
    		\n
      \n
    • Donn\u00e9es biologiques manquantes : dosage \u00e9culizumab, \u00e9valuation du blocage du compl\u00e9ment.<\/span><\/li>\n
    • Recul faible pour \u00e9valuer le risque d\u2019infections sous inhibiteurs de C3.<\/span><\/li>\n
    • Comparaison \u00e0 l\u2019\u00e9culizumab plut\u00f4t qu\u2019au ravulizumab.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n
    Statistiques<\/strong><\/span><\/td>\n\n
      \n
    • Crit\u00e8res secondaires hi\u00e9rarchis\u00e9s.<\/span><\/li>\n
    • Comparaison entre groupes effectu\u00e9s via un mod\u00e8le lin\u00e9aire mixte interactif.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
    		\n
      \n
    • Sample size<\/i> non d\u00e9crit dans le papier principal.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n


      <\/strong><\/p>\n

      R\u00e9f\u00e9rences <\/strong><\/p>\n

        \n
      1. Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood. 2011;117(25):6786\u20136792.<\/i><\/li>\n
      2. Loschi M, Porcher R, Barraco F, et al. Impact of eculizumab treatment on paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a treatment versus no-treatment study. Am J Hematol. 2016;91(4):366\u2013370.<\/i><\/li>\n
      3. Risitano AM, Notaro R, Marando L, et al. Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients treated by eculizumab. Blood. 2009;113(17):4094\u20134100.<\/i><\/li>\n
      4. Liao DS, Grossi FV, El Mehdi D, et al. Complement C3 Inhibitor Pegcetacoplan for Geographic Atrophy Secondary to Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Phase 2 Trial. Ophthalmology. 2020;127(2):186\u2013195.<\/i><\/li>\n<\/ol>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":18,"featured_media":16289,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[167],"tags":[327,328,329,330,331],"ppma_author":[458],"class_list":["post-16264","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-article-a-la-une","tag-anemie","tag-eculizumab","tag-inhibition-c3","tag-pegcetacoplan","tag-test-de-non-inferiorite","author-michael-loschi"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":458,"user_id":18,"is_guest":0,"slug":"michael-loschi","display_name":"Michael LOSCHI","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/Capture-decran-2022-06-13-a-13.11.14.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/Capture-decran-2022-06-13-a-13.11.14.png"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":"H\u00e9matologue, chef de clinique en h\u00e9matologie au CHU de Nice\r\nExpertises : syndromes d\u2019insuffisance m\u00e9dullaire et th\u00e9rapies cellulaires. H\u00e9mopathies malignes, en particulier les syndromes my\u00e9loprolif\u00e9ratifs, l\u2019allogreffe de cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques et la th\u00e9rapie par CAR T cells. Le Dr Loschi est dipl\u00f4m\u00e9 de la facult\u00e9 de m\u00e9decine de Rouen Normandie. Il a obtenu son doctorat de science \u00e0 l'Universit\u00e9 Diderot \u00e0 Paris apr\u00e8s 3 ans de recherche \u00e0 l\u2019Universit\u00e9 du Minnesota."}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16264","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/18"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16264"}],"version-history":[{"count":4,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16264\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":18316,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16264\/revisions\/18316"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16264"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=16264"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=16264"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=16264"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}