{"id":16295,"date":"2022-07-02T21:21:23","date_gmt":"2022-07-02T19:21:23","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=16295"},"modified":"2024-12-11T21:23:52","modified_gmt":"2024-12-11T20:23:52","slug":"association-azacitidine-et-ivosidenib-un-nouveau-standard-de-traitement","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/association-azacitidine-et-ivosidenib-un-nouveau-standard-de-traitement\/","title":{"rendered":"Association azacitidine et ivosidenib : un nouveau standard de traitement ?"},"content":{"rendered":"

R\u00e9f. : HematoStat.net ; 2(3) : U14.<\/p>\n

Montesinos P, Recher C, Vives S, Zarzycka E, Wang J, Bertani G, et al. <\/a>Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 21 avr 2022;386(16):1519\u201131.<\/a><\/i><\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/strong><\/p>\n

Certains patients atteints de leuc\u00e9mie aigu\u00eb my\u00e9loblastique (LAM) et notamment les plus \u00e2g\u00e9s, ne sont pas \u00e9ligibles \u00e0 un traitement intensif. Le pronostic de ces patients demeure sombre. Environ 6 % \u00e0 10 % des malades pr\u00e9sentent une mutation de l\u2019isocitrate deshydrogenase1 (IDH1), enzyme impliqu\u00e9e dans l\u2019oncogen\u00e8se. L\u2019ivosidenib inhibiteur d\u2019IDH1, s\u2019administrant par voie orale, s\u2019est montr\u00e9 efficace dans ce contexte, en monoth\u00e9rapie (1) ou en association \u00e0 l\u2019azicitidine (2). En France, l\u2019ivosidenib est actuellement disponible pour les patients atteints de LAM avec mutation IDH1 r\u00e9fractaires ou en rechute. <\/strong><\/p>\n

Objectif de l\u2019\u00e9tude<\/strong><\/p>\n

L\u2019\u00e9tude AGILE est un essai randomis\u00e9 de phase 3 contre placebo \u00e9valuant l\u2019efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 de l\u2019association ivosidenib et azacitidine chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiqu\u00e9s pr\u00e9sentant une mutation IDH1 et non \u00e9ligibles \u00e0 une chimioth\u00e9rapie intensive (\u2265 75 ans ou pr\u00e9sentant des comorbidit\u00e9s). Les patients \u00e9taient randomis\u00e9s (1:1) et recevaient l\u2019azacitidine (75 mg\/m\u00b2\/jour pendant 7 jours, tous les 28 jours) en association \u00e0 l\u2019ivosidenib 500 mg\/jour ou \u00e0 un placebo. Le crit\u00e8re de jugement principal \u00e9tait la survie sans \u00e9v\u00e9nement (d\u00e9c\u00e8s, rechute ou absence de r\u00e9mission apr\u00e8s 24 semaines de traitement).<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude <\/strong><\/p>\n

De mars 2018 \u00e0 mai 2021, 146 patients ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s : 72 dans le groupe azacitidine\/ivosidenib et 74 dans le groupe contr\u00f4le, azacitidine\/placebo. Les groupes \u00e9taient comparables. Une r\u00e9ponse compl\u00e8te (figure 1<\/strong>) \u00e9tait observ\u00e9e chez 47 % des patients ayant re\u00e7u l\u2019ivosidenib contre 15 % dans le groupe placebo (p<0,001)<\/p>\n<\/p>\n

\"\"

Figure 1 : r\u00e9ponses selon le groupe de traitement.<\/p><\/div>\n

Apr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de 12, 4 mois la survie sans \u00e9v\u00e9nement (figure 2, A<\/strong>) \u00e9tait sup\u00e9rieure pour le groupe exp\u00e9rimental (HR 0,33 ;
IC95 % : 0,16-0,69 ; p = 0,002). La survie globale (figure 2, B<\/strong>) \u00e9tait de 24 mois pour le groupe azacitidine\/ivosidenib et de 7,9 mois pour le groupe azacitidine\/placebo (hazard ratio 0,44 ; IC95 %, 0,27-0,73; p = 0,001). Le taux d\u2019infection (tous grades) dans le groupe exp\u00e9rimental \u00e9tait de 28 % contre 49 % dans le groupe placebo.<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ? <\/strong><\/p>\n

L\u2019interpr\u00e9tation des donn\u00e9es de cet essai de phase 3 randomis\u00e9e est rendue difficile par l\u2019arriv\u00e9e de l\u2019association azacitidine et v\u00e9n\u00e9toclax pour les patients non \u00e9ligibles \u00e0 un traitement intensif (\u00e9tude VIALE-A (3) ) pendant la phase de recrutement des patients rendant le bras de r\u00e9f\u00e9rence utilis\u00e9 sous-optimale.<\/p>\n

Toutefois, cette \u00e9tude montre que l\u2019association azaciditine\/ivosidenib est faisable dans une population \u00e2g\u00e9e, non \u00e9ligibles \u00e0 une chimioth\u00e9rapie intensive.<\/p>\n

Les effets secondaires correspondent globalement \u00e0 ceux observ\u00e9s avec l\u2019azacitidine seule et domin\u00e9s par les complications infectieuses et les cytop\u00e9nies.<\/p>\n

De futurs travaux devront permettre de clarifier la place de l\u2019ivosidenib dans la s\u00e9quence th\u00e9rapeutique. D\u2019autres associations sont aussi \u00e0 l\u2019\u00e9tude (ivosidenib et chimioth\u00e9rapie intensive ou ivosidenib et v\u00e9n\u00e9toclax).<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique <\/strong> <\/strong><\/p>\n

Cet essai de phase III randomis\u00e9 (avec stratification sur le type de LAM et le lieu g\u00e9ographique) multi-centrique (couvrant tout le globe de \u2013 liste non-exhaustive \u2013 Ta\u00efwan \u00e0 l\u2019Espagne en passant par la France, Australie et Etats-Unis) testant azaciditine\/ivosidenib versus<\/i> azaciditine\/placebo a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9 en double-aveugle, soit le gold standard<\/em><\/span><\/i> en mati\u00e8re d\u2019essai clinique.<\/p>\n

Le crit\u00e8re principal de cet essai est la survie sans \u00e9v\u00e9nement (EFS), avec dans la d\u00e9finition de des \u00e9v\u00e9nements : le d\u00e9c\u00e8s, la rechute et l\u2019absence de r\u00e9ponse compl\u00e8te (CR) \u00e0 24 semaines. L\u2019objectif initial au moment de la cr\u00e9ation de cette \u00e9tude \u00e9tait la survie globale comme crit\u00e8re primaire mais compte tenu de la raret\u00e9 de la population et pour ne pas peiner le recrutement, l\u2019EFS a \u00e9t\u00e9 mis en avant car elle permet de capturer plus d\u2019\u00e9v\u00e9nements, et plus il y a d\u2019\u00e9v\u00e9nements potentiels, moins il y a besoin de patients \u00e0 inclure. L\u2019hypoth\u00e8se formul\u00e9e pour l\u2019EFS \u00e9tait donc une am\u00e9lioration pour le bras ivosidenib vs.<\/em> placebo avec la pr\u00e9vision d\u2019un hazard-ratio de 0.76 et de 173 \u00e9v\u00e9nements. La survie globale a \u00e9t\u00e9 reclass\u00e9e en troisi\u00e8me crit\u00e8re \u00e0 analyser, la r\u00e9ponse compl\u00e8te \u00e0 24 mois \u00e9tant le second. Vous l\u2019aurez compris, la liste des crit\u00e8res \u00e0 analyser a \u00e9t\u00e9 hi\u00e9rarchis\u00e9e et l\u2019allocation du risque alpha a \u00e9t\u00e9 appliqu\u00e9e selon ce proc\u00e9d\u00e9 suivant la fonction de O\u2019Brien-Fleming (avec <\/i>m\u00e9thode Lan-Demets<\/span><\/i><\/i>m\u00e9thode Lan-Demets<\/i>). Autre modification du protocole : l\u2019arr\u00eat pr\u00e9matur\u00e9 de l\u2019\u00e9tude par le sponsor apr\u00e8s 73 \u00e9v\u00e9nements de d\u00e9c\u00e8s (stoppant l\u2019inclusion \u00e0 146 patients au lieu des 200 pr\u00e9vus) alors que les analyses int\u00e9rimaires pr\u00e9vues dans les premi\u00e8res versions du protocole ont \u00e9t\u00e9 supprim\u00e9es. Les seuils de p-values respectifs \u00e0 chaque crit\u00e8re \u00e0 \u00e9valuer ont alors \u00e9t\u00e9 recalcul\u00e9s en cons\u00e9quence.<\/p>\n

L\u2019\u00e9tude conclut donc \u00e0 l\u2019am\u00e9lioration de l\u2019EFS avec un HR de 0.33 [IC 95% 0.16-0.69] avec une p-value<\/i> de 0.002 (soit inf\u00e9rieure au seuil de 0.009 qui a \u00e9t\u00e9 calcul\u00e9 par la <\/i>fonction d\u2019O\u2019Brien-Fleming<\/span><\/i><\/i>fonction d\u2019O\u2019Brien-Fleming<\/i>). C\u2019est deux fois mieux que pr\u00e9vu ! Evidemment les courbes d\u2019EFS d\u00e9marrent autour de 40 % et 20 % de probabilit\u00e9s de survie respectivement pour ivosidenib et placebo, cette \u00ab cassure \u00bb \u00e9tant provoqu\u00e9e par la prise en compte du taux de r\u00e9ponse \u00e0 24 semaines post-randomisation. Le risque de d\u00e9c\u00e8s est plus que divis\u00e9 par deux pour le bras ivosidenib (HR = 0.44), avec une m\u00e9diane de survie de 24 mois contre 7.9 pour le bras avec placebo (3 fois plus longtemps donc pour le bras ivosidenib !) et l\u00e0 aussi la p-value de 0.001 \u00e9tait inf\u00e9rieure au seuil fix\u00e9 (0.003). D\u2019autres points-clefs secondaires ont \u00e9t\u00e9 successivement v\u00e9rifi\u00e9s (dur\u00e9e de r\u00e9ponse notamment).<\/p>\n

Un <\/i>forest-plot<\/span><\/i>forest-plot<\/i> vient synth\u00e9tiser les analyses en sous-groupes sur l\u2019EFS, d\u00e9montrant l\u2019am\u00e9lioration de la survie sans \u00e9v\u00e9nement avec le nouveau traitement dans beaucoup de sous-groupe, sauf chez les patients avec un risque cytog\u00e9n\u00e9tique d\u00e9favorable et les populations blanches et asiatiques (qui sont les moins repr\u00e9sent\u00e9es dans cette \u00e9tude internationale qui couvre quasi le monde entier).<\/p>\n<\/p>\n\n\n\n\n\n
<\/td>\n Points forts<\/strong><\/td>\n Points faibles<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
Cliniques<\/strong><\/span><\/p>\n<\/p>\n<\/td>\n\n
    \n
  • Etude de phase 3 multicentrique<\/span><\/li>\n
  • Question pertinente : int\u00e9r\u00eat d\u2019ajouter un inhibiteur d\u2019IDH1 en 1re<\/sup> ligne<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
\n
    \n
  • Bras contr\u00f4le discutable, la r\u00e9f\u00e9rence actuelle \u00e9tant l\u2019azacitidine en association au v\u00e9n\u00e9toclax<\/span><\/li>\n
  • Le CJP aurait pu \u00eatre la survie globale<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Statistiques<\/strong><\/span><\/p>\n<\/p>\n<\/td>\n\n
    \n
  • Essai en double aveugle ouverte \u00e0 des centres partout dans le monde<\/span><\/li>\n
  • Crit\u00e8res primaires et secondaires hi\u00e9rarchis\u00e9s<\/span><\/li>\n
  • Forest-plot<\/em> pour visualiser l\u2019am\u00e9lioration de l\u2019EFS dans les divers sous-groupes.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n
\n
    \n
  • Multiples modifications du protocole (modification de l\u2019ordre des crit\u00e8res, suppression de l\u2019analyse int\u00e9rimaire,<\/span><\/li>\n
  • Survie en 3e<\/sup> crit\u00e8re d\u2019analyse.<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    R\u00e9f\u00e9rences : <\/strong><\/p>\n

      \n
    1. Popovici-Muller J, Lemieux RM, Artin E, Saunders JO, Salituro FG, Travins J, et al. Discovery of AG-120 (Ivosidenib): A First-in-Class Mutant IDH1 Inhibitor for the Treatment of IDH1 Mutant Cancers. ACS Med Chem Lett. 12 avr 2018;9(4):300\u20115.<\/em><\/li>\n
    2. DiNardo CD, Stein AS, Stein EM, Fathi AT, Frankfurt O, Schuh AC, et al. Mutant Isocitrate Dehydrogenase 1 Inhibitor Ivosidenib in Combination With Azacitidine for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 janv 2021;39(1):57\u201165.<\/em><\/li>\n
    3. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, Thirman MJ, Garcia JS, Wei AH, et al. Azacitidine and Venetoclax in Pr\u00e9c\u00e9dently Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 13 ao\u00fbt 2020;383(7):617\u201129.<\/em><\/li>\n<\/ol>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Association azacitidine et ivosidenib : un nouveau standard de traitement ?
      \nR\u00e9f. HematoStat.net ; 2(7) : U14 – Montesinos P, Recher C, Vives S, Zarzycka E, Wang J, Bertani G, et al. Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid …<\/p>","protected":false},"author":16,"featured_media":16296,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[167],"tags":[67,332,61,104],"ppma_author":[456],"class_list":["post-16295","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-article-a-la-une","tag-azacitidine","tag-idh1","tag-lam","tag-therapies-ciblees","author-alexis-genthon"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":456,"user_id":16,"is_guest":0,"slug":"alexis-genthon","display_name":"Alexis GENTHON","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/Capture-decran-2021-05-07-a-14.25.02.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/Capture-decran-2021-05-07-a-14.25.02.png"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":"H\u00e9matologue.\r\nCorrespondance : H\u00f4pital Saint-Antoine \r\nService h\u00e9matologie clinique\r\n184 rue du Faubourg Saint-Antoine 75012 Paris."}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16295","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16295"}],"version-history":[{"count":5,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16295\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":18295,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16295\/revisions\/18295"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16295"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=16295"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=16295"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=16295"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}