{"id":16331,"date":"2022-10-17T12:55:32","date_gmt":"2022-10-17T10:55:32","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=16331"},"modified":"2022-10-17T12:55:32","modified_gmt":"2022-10-17T10:55:32","slug":"quels-besoins-non-couverts-restent-ils-dans-la-lmc","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/quels-besoins-non-couverts-restent-ils-dans-la-lmc\/","title":{"rendered":"Quels besoins non couverts restent-ils dans la LMC ?"},"content":{"rendered":"

Depuis l\u2019arriv\u00e9e de l\u2019imatinib en 2001, vingt ans d\u2019essais cliniques nous ont permis de mieux appr\u00e9hender l\u2019efficacit\u00e9 et le profil de toxicit\u00e9 des 5 ITK disponibles dans la LMC et d\u2019\u00e9tablir des recommandations telles que celles de l\u2019ELN visant \u00e0 en optimiser l\u2019administration. Le d\u00e9veloppement croissant d\u2019\u00e9tudes men\u00e9es en \u00ab vie r\u00e9elle \u00bb apporte des informations compl\u00e9mentaires sur la balance b\u00e9n\u00e9fice\/risque de chaque ITK et nous aident \u00e0 cibler les probl\u00e9matiques de prise en charge restantes.<\/p>\n

Changement d\u2019ITK : la probl\u00e9matique d\u2019intol\u00e9rance pr\u00e9pond\u00e9rante en vie r\u00e9elle<\/h3>\n

Le groupe d\u2019expert qu\u00e9b\u00e9quois a pr\u00e9sent\u00e9 \u00e0 l\u2019occasion de cet EHA 2022 son \u00e9tude \u00ab en vie r\u00e9elle \u00bb visant \u00e0 \u00e9valuer la fr\u00e9quence et les motifs de changement d\u2019ITK chez les patients LMC, (abstract S159). Leur analyse a port\u00e9 sur 795 patients issus d\u2019un registre cr\u00e9\u00e9 en 2009. Avec un suivi m\u00e9dian de 7,5 ans, la proportion de patients concern\u00e9s par un changement d\u2019ITK est de 44,9 % en 1\u00e8re <\/sup>ligne, 43,9% en 2\u00e8me<\/sup> ligne, 37,5% en 3\u00e8me<\/sup> ligne et 39% en 4\u00e8me<\/sup> ligne. Pour chaque ligne, le ratio intol\u00e9rance\/r\u00e9sistance est respectivement de 1.33, 4.3, 2.4, et 2.7. De mani\u00e8re int\u00e9ressante, la survie sans switch<\/i> est identique pour les patients trait\u00e9s imatinib, dasatinib, nilotinib que cela soit en 1\u00e8re<\/sup>, 2\u00e8me<\/sup> ou 3\u00e8me<\/sup> ligne (figure 1<\/strong>).
\nLes patients n\u00e9cessitant un traitement de 3\u00e8me<\/sup> ligne ont une survie globale inf\u00e9rieure. Ces donn\u00e9es montrent que le changement d\u2019ITK est fr\u00e9quent et motiv\u00e9 en premier lieu par un probl\u00e8me d\u2019intol\u00e9rance, il existe ainsi un besoin r\u00e9el d\u2019options th\u00e9rapeutiques avec un meilleur profil de tol\u00e9rance. L\u2019asciminib fait figure de bon candidat notamment \u00e0 travers l\u2019essai ASCEMBL que nous d\u00e9taillerons ci-apr\u00e8s.<\/p>\n

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Figure 1\u00a0: analyse Kaplan-Meier de la survie sans switch en fonction de chaque ligne de traitement et de chaque ITK.<\/p><\/div>\n

L’asciminib \u00e0 l\u2019honneur !<\/h3>\n

Le ponatinib est le seul ITK actif sur la mutation T315I, son administration peut \u00eatre d\u00e9licate en raison du risque thrombotique art\u00e9riel associ\u00e9. Il existe ainsi un besoin critique de nouvelles mol\u00e9cules pour les patients concern\u00e9s par cette mutation conf\u00e9rant un haut niveau de r\u00e9sistance. L\u2019asciminib (ASC) est le premier inhibiteur de BCR-ABL ciblant sp\u00e9cifiquement la poche de myristoylation de l\u2019oncoprot\u00e9ine. L\u2019essai de phase 1\u00a0X2101 a permis de montr\u00e9 l\u2019efficacit\u00e9 et un profil de tol\u00e9rance favorable de l\u2019ASC chez des patients T315I mut\u00e9s lourdement pr\u00e9trait\u00e9s et ainsi a conduit \u00e0 l\u2019enregistrement de l\u2019ASC par la FDA comme nouvelle option th\u00e9rapeutique pour les patients mut\u00e9s T315I. Hughes et al., <\/i>(abstract P704) ont rapport\u00e9 les r\u00e9sultats actualis\u00e9s de l\u2019essai X 2101 testant l\u2019ASC 200 mg 2 fois par jour en monoth\u00e9rapie chez des patients porteurs de la T315I ayant d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u au pr\u00e9alable au moins 1 ITK. Parmi les 45 patients \u00e9valuables en termes de r\u00e9ponse sur 48 inclus, 22 (48.9%) ont obtenu une MMR \u00e0 la semaine 96 : 9\/26 (36.6%) ayant re\u00e7u du ponatinib au pr\u00e9alable et 13\/19 (68.4%) n\u2019en ayant jamais re\u00e7u. La probabilit\u00e9 de maintien de la MMR au-del\u00e0 de 96 semaines est de 84% (IC95% 68.1-100). L\u2019actualisation des donn\u00e9es avec une dur\u00e9e d\u2019exposition m\u00e9diane de 2.08 ans (0.04-4.13) nous apprend que 56.3% des patients re\u00e7oivent toujours de l\u2019ASC au-del\u00e0 de 96 semaines. La dose intensit\u00e9 m\u00e9diane de 398.3 (179-400) mg par jour refl\u00e8te la bonne tol\u00e9rance du traitement. Les effets ind\u00e9sirables (EI) de grade \u2265 3 les plus fr\u00e9quents sont : 18.68% d\u2019\u00e9l\u00e9vation de la lipase (toutes asymptomatiques), 14.6% thrombop\u00e9nie et 6.3% pour chaque EI suivant : vomissements, \u00e9l\u00e9vation ALAT, douleurs abdominales, HTA, an\u00e9mie, neutrop\u00e9nie. Ces donn\u00e9es montrent la durabilit\u00e9 des r\u00e9ponses obtenues dans cette population dont la prise en charge demeurait critique en particulier en cas de r\u00e9sistance au ponatinib.<\/p>\n

Cinq \u00e9tudes conduites en \u00ab vie r\u00e9elle \u00bb dans diff\u00e9rents pays corroborent ce bon profil de s\u00e9curit\u00e9 notamment sur le plan cardiovasculaire et rapportent des taux de r\u00e9ponses \u00e9lev\u00e9s chez des patients r\u00e9sistants \u00e0 plusieurs ITK et\/ou porteurs de la mutation T315I (P706, P708, P709, P712, P718). L\u2019asciminib va sans doute dans un futur proche bouleverser les pratiques en 3\u00e8me<\/sup> ligne !<\/p>\n

Strat\u00e9gie d\u2019ajustement de la dose d\u2019ITK \u00e0 la r\u00e9ponse<\/h3>\n

Le bosutinib (BOSU) dispose d\u2019un profil de\u00a0s\u00e9curit\u00e9 notamment cardiovasculaire et respiratoire plus favorable que le nilotinib et le dasatinib. L\u2019administration de BOSU \u00e0 la dose de 500 mg par jour en 2\u00e8me <\/sup>ligne comme le stipule l\u2019AMM n\u2019est pas \u00ab imp\u00e9rative \u00bb pour tous les patients, l\u2019ajustement de la dose \u00e0 la recherche d\u2019un \u00e9quilibre tol\u00e9rance\/efficacit\u00e9 est une attitude pratiqu\u00e9e en vie r\u00e9elle m\u00e9ritant d\u2019\u00eatre \u00e9prouv\u00e9e en recherche clinique. L\u2019essai BEST est une \u00e9tude de phase 3 prospective men\u00e9e par le GIMEMA (NCT 028810990). Tous les patients d\u00e9butent le BOSU \u00e0 200 mg par jour pendant 2 semaines puis augmentent \u00e0 300 mg par jour ; apr\u00e8s 3 mois de traitement si le ratio est > 1% la posologie est major\u00e9e \u00e0 400 mg par jour en l\u2019absence de toxicit\u00e9 patente, tandis que si le ratio est \u2264 1% le BOSU est poursuivi \u00e0 300 mg par jour. L\u2019\u00e9tude a inclus 63 patients r\u00e9pondant aux crit\u00e8res suivants : \u00e2ge > 60 ans, LMC en phase chronique, en situation \u00e9chec\/intol\u00e9rance \u00e0 \u2265 1 ITK. L\u2019\u00e2ge m\u00e9dian des patients est de 73 ans, 32 % d\u2019entre eux ont un score Sokal \u00e9lev\u00e9 tandis que la proportion d\u2019intol\u00e9rants et de r\u00e9sistants est respectivement de 63% et 37%. Avec un suivi m\u00e9dian de 12 mois (9-33), la dose maximale de BOSU a \u00e9t\u00e9 de 400 mg\/jour pour 19%, 300 mg\/jour pour 75% et 200 mg par jour pour 6%. Le taux cumul\u00e9 d\u2019obtention et\/ou maintien d\u2019une MMR \u00e0 12 mois est de 65% (73% pour les patients intol\u00e9rants et 52% pour les r\u00e9sistants). \u00c0 la date des derni\u00e8res nouvelles, la majorit\u00e9 des patients (79%) poursuivent le BOSU, 88% d\u2019entre eux recevant 300 mg par jour. L\u2019administration du BOSU \u00e0 300 mg par jour en 2\u00e8me<\/sup> ligne appara\u00eet comme une bonne alternative chez les sujets \u00e2g\u00e9s.<\/p>\n

La recherche d\u2019une strat\u00e9gie th\u00e9rapeutique en termes de posologie est aussi de rigueur pour le ponatinib comme cela a \u00e9t\u00e9 test\u00e9 \u00e0 travers l\u2019essai OPTIC dont nous en pr\u00e9senterons la comparaison avec l\u2019essai historique PACE.<\/p>\n

LMC en phase acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e<\/h3>\n

Un autre point critique dans la prise en charge de la LMC est celle des phases avanc\u00e9es notamment celle de la phase acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e (PA) : faible effectif de patients, peu d\u2019\u00e9tudes prospectives, d\u00e9finition multiple selon les soci\u00e9t\u00e9s savantes, absence de stratification pronostique au diagnostic. La question de l\u2019administration d\u2019un ITK de 2\u00e8me <\/sup>g\u00e9n\u00e9ration en 1\u00e8re<\/sup>ligne en cas de la LMC en PA a \u00e9t\u00e9 abord\u00e9e, comme nous le traiterons ci-apr\u00e8s, par une \u00e9quipe chinoise.<\/p>\n

TFR : un topic toujours incontournable<\/h3>\n

L\u2019essai clinique canadien DISC a \u00e9valu\u00e9 si le dasatinib (DASA) avait la capacit\u00e9 d\u2019induire une TFR prolong\u00e9e (TFR2) apr\u00e8s \u00e9chec d\u2019un arr\u00eat ant\u00e9rieur d\u2019imatinib (TFR1). Le 1er<\/sup> arr\u00eat du traitement \u00e9tait r\u00e9alis\u00e9 selon les crit\u00e8res suivants :
\nLMC en phase chronique, traitement par imatinib (IMA) \u2265 3 ans, et r\u00e9ponse mol\u00e9culaire profonde de type MR4.5 \u2265 2 ans. En cas de r\u00e9currence mol\u00e9culaire d\u00e9finie par une perte de MR4 sur 2 pr\u00e9l\u00e8vements cons\u00e9cutifs ou une perte de la MMR, les patients \u00e9taient trait\u00e9s par DASA 100 mg par jour pendant au moins 12 mois apr\u00e8s obtention d\u2019une r\u00e9ponse profonde de type MR4. Les auteurs ont pr\u00e9c\u00e9demment rapport\u00e9 les r\u00e9sultats de la TFR1, \u00e0 savoir un taux de survie sans r\u00e9currence mol\u00e9culaire de 56.8% \u00e0 12 mois (IC 95% : 47.8-64.8) avec un d\u00e9lai m\u00e9dian de r\u00e9currence mol\u00e9culaire de 3.53 mois. \u00c0 l\u2019occasion de cet EHA 2022, Kim et al<\/i>., (abstract S158) ont expos\u00e9 les r\u00e9sultats finaux de cet essai DISC. Avec un suivi m\u00e9dian de 27.5 (2-51) mois, sur les 58\/131 patients en \u00e9chec, 51 ont re\u00e7u le traitement protocolaire par DASA. La r\u00e9ponse au DASA est rapide avec \u00e0 3 mois de traitement un taux de MMR de 98%, de MR4 de 87.9% et de MR4.5 de 75.4%. Sur les 35 patients ayant tent\u00e9 un 2\u00e8me<\/sup> arr\u00eat, on note seulement 4 succ\u00e8s (11.4%) soit 31 cas de perte de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire avec un d\u00e9lai m\u00e9dian de 3.65 mois. En conclusion, les 12 mois de switch<\/i> par DASA n\u2019am\u00e9liorent pas de mani\u00e8re significative la TFR2. Les 12 mois de MR4 avant le 2\u00e8me<\/sup> arr\u00eat sont peut-\u00eatre insuffisants, d\u2019autres essais cliniques sont clairement n\u00e9cessaires pour mieux comprendre les enjeux et facteurs pronostiques de la TFR2 !\u00a0 \u00a0 \u00a0<\/span><\/p>\n

Dr \u00c9milie CAYSSIALS, Poitiers.<\/strong><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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