{"id":16333,"date":"2022-10-17T12:56:40","date_gmt":"2022-10-17T10:56:40","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=16333"},"modified":"2022-10-17T12:56:40","modified_gmt":"2022-10-17T10:56:40","slug":"objectif-tfr-1ere-etape-remportee-par-le-nilotinib-versus-imatinib-avec-switch-precoce-vers-nilotinib","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/objectif-tfr-1ere-etape-remportee-par-le-nilotinib-versus-imatinib-avec-switch-precoce-vers-nilotinib\/","title":{"rendered":"Objectif TFR : 1\u00e8re \u00e9tape remport\u00e9e par le nilotinib versus imatinib avec switch pr\u00e9coce vers nilotinib"},"content":{"rendered":"

\u00c9tude prospective internationale comparant un traitement par nilotinib versus <\/i>imatinib avec relai pr\u00e9coce par nilotinib sur le succ\u00e8s de l\u2019arr\u00eat du traitement.<\/p>\n

International, prospective study comparing nilotinib versus imatinib with early switch\u00a0to nilotinib to obtain sustained treatment-free remission in patients with \u00a0chronic myeloid leukemia.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de F Pane et al<\/i>. Abstract #S156, EHA 2022.<\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Les derni\u00e8res recommandations ELN (Hochhaus et al<\/i>., Leukemia<\/i> 2020) ont mis en exergue la TFR (pour treatment free remission<\/i>) comme un nouvel objectif th\u00e9rapeutique pour les patients LMC en phase chronique (LMC-PC) sans pourtant statuer sur une strat\u00e9gie de switch <\/i>vers un ITK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration (ITK2G) pour les patients n\u2019obtenant pas de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire profonde (RMP) sous imatinib, ni sur l\u2019introduction pr\u00e9f\u00e9rentielle d\u2019un ITK2G en premi\u00e8re ligne dans cette perspective. Dans l\u2019\u00e9tude SUSTRENIM (Sustained Treatment-free remission in BCR-ABL+ Chronic Myeloid Leukemia<\/i>) pr\u00e9sent\u00e9e ici, le groupe italien explore de mani\u00e8re in\u00e9dite avec une randomisation d\u00e8s le diagnostic la meilleure strat\u00e9gie de traitement de 1\u00e8re<\/sup> ligne eu \u00e9gard \u00e0 cet objectif de TFR : traitement par un ITK2G d\u2019embl\u00e9e, le nilotinib, ou par imatinib avec relai pr\u00e9coce par nilotinib en cas de r\u00e9ponse non satisfaisante notamment en\u00a0 <\/span>l\u2019absence d\u2019obtention d\u2019une EMR (pour Early molecular response<\/i> correspondant \u00e0 un ratio BCR::ABL1\/ABL1 <10% \u00e0 3 mois de traitement).\u00a0 \u00a0<\/span><\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019objectif principal de l\u2019\u00e9tude SUSTRENIM est double : 1) \u00e9valuer la proportion de patients obtenant une RMP de type MR4.5 apr\u00e8s 24 mois de traitement (M24) ; 2) \u00e9valuer la proportion de patients en succ\u00e8s d\u2019arr\u00eat (TFR) 12 mois apr\u00e8s interruption de leur ITK, chez des patients LMC-PC en 1\u00e8re<\/sup> ligne recevant apr\u00e8s une randomisation 1:1, nilotinib 300 mg 2 fois par jour (NIL) ou imatinib 400 mg par jour (IMA) (figure 1<\/strong>).<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0:\u00a0sch\u00e9ma de l’\u00e9tude.<\/p><\/div>\n

Dans le bras imatinib est programm\u00e9 un switch<\/i> pr\u00e9coce vers nilotinib en l\u2019absence de r\u00e9ponse optimale selon les crit\u00e8res d\u00e9finis par ELN au cours de la 1\u00e8re <\/sup>ann\u00e9e de traitement. La randomisation est stratifi\u00e9e sur le score Sokal (faible\/interm\u00e9diaire versus<\/i> \u00e9lev\u00e9) et le centre. Les crit\u00e8res d\u2019\u00e9ligibilit\u00e9 \u00e0 l\u2019arr\u00eat de traitement appliqu\u00e9s dans cet essai sont : obtention d\u2019une RMP de type MR4 au cours des 3 premi\u00e8res ann\u00e9es de traitement et son maintien pendant 12 mois par la suite.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n

De novembre 2016 \u00e0 janvier 2021, 448 nouveaux cas de LMC-PC ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s : 228 dans le bras NIL et 220 dans le bras IMA. L\u2019\u00e2ge m\u00e9dian au diagnostic est de 56.5 ans (19.9-84.1) dans le bras IMA et 52.5 (19.4-85.8) dans le bras NIL. Selon le score Sokal, 40.9% des patients sont de risque faible, 42.6% interm\u00e9diaire et 16% \u00e9lev\u00e9 tandis que selon le score ELTS respectivement 62.3%, 28.7% et 9.0%. Selon le score ELTS, 89.5% sont de risque faible\/interm\u00e9diaire dans le bras IMA vers 91.6% dans le bras NIL. Les inclusions ont pris fin en octobre 2020, le suivi m\u00e9dian de l\u2019ensemble de la cohorte est de 30.4 mois.
\nUn quart des patients du bras IMA (26.4%) ont switch\u00e9 pour NIL, parmi les 58 patients concern\u00e9s 19.8% avaient un score Sokal faible, 26.7% interm\u00e9diaire et 38.9% \u00e9lev\u00e9. Sur les 339 patients \u00e9valuables \u00e0 M24 (n=161 bras IMA et n=177 dans le bras NIL), le taux de MR4.5 est significativement sup\u00e9rieur dans le bras NIL : 29.4% versus<\/i> 18%. La r\u00e9partition des patients selon les scores pronostiques Sokal et ELTS montre que l\u2019impact du NIL sur le taux de MR4.5 est le plus marqu\u00e9 pour les patients de risque faible (figure 2<\/strong>). Dans le bras IMA, parmi les 37 patients n\u2019ayant pas obtenu d\u2019EMR, 2 seulement sont en MR4.5 \u00e0 M24 et dans le bras NIL sur 13 patients en \u00e9chec d\u2019EMR 1 seulement est en MR4.5 \u00e0 M24.<\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0:\u00a0taux de MR4.5 \u00e0 24 mois de traitement en fonction du bras de traitement (IMA ou NIL) et du score pronostique Sokal ou ELTS.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

L\u2019intensification du traitement initial dans le but d\u2019obtenir une DMR pr\u00e9coce avec pour corollaire une augmentation du nombre de patients pouvant b\u00e9n\u00e9ficier d\u2019une potentielle TFR restait une question en suspens \u00e0 la suite des derni\u00e8res recommandations ELN. Dans l\u2019essai ENESTcmr, apr\u00e8s obtention d\u2019une r\u00e9ponse cytog\u00e9n\u00e9tique compl\u00e8te, les patients \u00e9taient randomis\u00e9s pour poursuivre l\u2019IMA versus<\/i> relai par NIL 400 mg\u00a02 fois par jour. La proportion de patients obtenant une MR4.5 est certes sup\u00e9rieure dans le bras NIL mais avec une toxicit\u00e9 sup\u00e9rieure notamment 13% d\u2019\u00e9v\u00e8nements cardiovasculaires.\u00a0 <\/span>Les r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires de l\u2019essai SUSTRENIM sugg\u00e8rent une sup\u00e9riorit\u00e9 du NIL sur la probabilit\u00e9 d\u2019obtenir une RMP par rapport \u00e0 l\u2019IMA en d\u00e9pit de la r\u00e9alisation d\u2019un switch <\/i>pr\u00e9coce pour NIL. Les donn\u00e9es de TFR \u00e0 venir sont d\u2019un int\u00e9r\u00eat majeur pour statuer sur la meilleure strat\u00e9gie th\u00e9rapeutique permettant de satisfaire cet objectif d\u00e9sormais reconnu de TFR. Notons qu\u2019aucune donn\u00e9e de tol\u00e9rance n\u2019a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e et que la balance b\u00e9n\u00e9fice\/risque reste l\u2019objectif primaire de prise en charge des patients. Un nombre important de donn\u00e9es cytog\u00e9n\u00e9tiques sont manquantes au diagnostic alors que le caryotype fait partie des \u00e9l\u00e9ments pronostiques \u00e0 \u00e9valuer de mani\u00e8re syst\u00e9matique au moment de la prise en charge. Les crit\u00e8res de reprise du traitement sont surprenants avec la perte de la MR4 sur 3 tests cons\u00e9cutifs en plus de la perte de la MMR (pour major molecular remission<\/i>) consensuelle.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cet essai clinique, comparant un bras nilotinib versus<\/i> imatinib avec possibilit\u00e9 de switch <\/i>pr\u00e9coce pour du nilotinib durant les 2 ans d\u2019induction, a la particularit\u00e9 d\u2019avoir deux
\nco-objectifs primaires : le premier est le taux de RM4.5 apr\u00e8s la phase d\u2019induction, et le second, le taux de treatment-free remission<\/i> (ou TFR) un an apr\u00e8s la phase de consolidation. La TFR est devenu un endpoint<\/i> cl\u00e9 dans le traitement de la LMC ; aujourd\u2019hui on surveille particuli\u00e8rement la perte de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire apr\u00e8s la TFR pour \u00e9valuer la durabilit\u00e9 de la survie sans aucune reprise de traitement. Dans le cas de deux co-objectifs primaires, il n\u2019est pas question de crit\u00e8re composite : le calcul d\u2019effectif s\u2019effectue pour les deux hypoth\u00e8ses et c\u2019est l\u2019hypoth\u00e8se n\u00e9cessitant le plus de patients qui d\u00e9termine le nombre total d\u2019individus \u00e0 inclure dans l\u2019essai. En cons\u00e9quence, il faut revoir le seuil de significativit\u00e9 (habituellement de 5%) \u00e0 la baisse car nous sommes dans le cadre de tests multiples. Pour que l\u2019essai soit concluant, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9fini que les tests statistiques sur chacune des hypoth\u00e8ses principales doivent avoir une p-value<\/i> inf\u00e9rieure \u00e0 3%.<\/p>\n

Les analyses qui ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es se concentrent sur la premi\u00e8re phase de l\u2019\u00e9tude apr\u00e8s ach\u00e8vement de l\u2019induction, \u00e0 savoir le taux de RM4,5 \u00e0 24 mois. Cet objectif a \u00e9t\u00e9 v\u00e9rifi\u00e9 avec une p-value <\/i>de 0,016, le taux \u00e9tant en faveur du bras NIL comme attendu. En revanche, il faut pr\u00eater attention au tableau descriptif des patients qui indique que les sujets \u00e2g\u00e9s
\n(> 65 ans) sont plus nombreux dans le bras IMA (28,6% contre 19,7% dans le bras NIL, p < 5% apr\u00e8s re-v\u00e9rification), et ce malgr\u00e9 la randomisation (stratifi\u00e9e sur le score Sokal). Les r\u00e9sultats qui ont suivi n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 ajust\u00e9s par rapport \u00e0 cette variable, probablement car ce n\u2019\u00e9tait pas pr\u00e9vu dans le protocole\u2026 On apprend que les taux de r\u00e9ponses diff\u00e8rent entre les deux bras selon le score Sokal : les interm\u00e9diaires ont plus de r\u00e9pondeurs dans le bras IMA alors que les scores bas sont les plus r\u00e9pondeurs dans le bras NIL.<\/p>\n

Si l’on conna\u00eet le nombre de switch<\/i> dans le bras IMA, la pr\u00e9sentation ne fait pas \u00e9tat du moment du switch<\/i>. Une courbe de Kaplan-Meier sur la population du bras IMA aurait permis d\u2019avoir une id\u00e9e claire sur ce point. Un autre point qui semble essentiel n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 non plus abord\u00e9 : apr\u00e8s l\u2019induction, la population du bras IMA se subdivise en deux sous-groupes, \u00e0 savoir les patients toujours sous imatinib et ceux (un quart environ) qui ont switch\u00e9 au cours de leur suivi. Il aurait \u00e9t\u00e9 souhaitable d’avoir comme analyse exploratoire des taux de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire s\u00e9par\u00e9ment dans ces 2 sous-populations car c\u2019est r\u00e9ellement un point qui nous int\u00e9resse avec cet essai : le b\u00e9n\u00e9fice du switch<\/i>. Des repr\u00e9sentations graphiques comme l\u2019incidence de RM4.5 et de RM4.5 durable (BCR\/ABL inf\u00e9rieur \u00e0 0,0032 sur 2 ans)
\nentre les deux bras auraient \u00e9t\u00e9 un plus.<\/p>\n

\"\"<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

\u00c9tude prospective internationale comparant un traitement par nilotinib versus imatinib avec relai pr\u00e9coce par nilotinib sur le succ\u00e8s de l\u2019arr\u00eat du traitement. International, prospective study comparing nilotinib versus imatinib with […]<\/p>","protected":false},"author":10,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[3,16],"tags":[341],"ppma_author":[452],"class_list":["post-16333","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-decryptage-congres","category-leucemie-myeloide-chronique","tag-eha-2022","author-emilie-cayssials"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":452,"user_id":10,"is_guest":0,"slug":"emilie-cayssials","display_name":"Emilie CAYSSIALS","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/10\/Capture-decran-2024-10-02-a-12.47.34.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/10\/Capture-decran-2024-10-02-a-12.47.34.png"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":"H\u00e9matologue, MCU-PH.\r\n
\r\n\r\nExpertises : <\/strong>\r\nSMP.
\r\n\r\n\r\nLiens d'int\u00e9r\u00eats : <\/strong>\r\nIncyte Biosciences, Novartis.\r\n\r\n\r\n
\r\n\r\nCorrespondance : <\/strong>\r\nCHU de Poitiers.
\r\nP\u00f4le r\u00e9gional de canc\u00e9rologie. 2 rue de la Mil\u00e9trie, 86021 POITIERS, France.\r\n"}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16333","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/10"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16333"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16333\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16333"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=16333"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=16333"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=16333"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}