{"id":16335,"date":"2022-10-17T12:57:34","date_gmt":"2022-10-17T10:57:34","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=16335"},"modified":"2022-10-17T12:57:34","modified_gmt":"2022-10-17T10:57:34","slug":"lmc-en-phase-acceleree-itks-versus-imatinib-en-1ere-ligne-quel-impact","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/lmc-en-phase-acceleree-itks-versus-imatinib-en-1ere-ligne-quel-impact\/","title":{"rendered":"LMC en phase acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e : ITKs versus imatinib en 1\u00e8re ligne : quel impact ?"},"content":{"rendered":"

Les inhibiteurs de tyrosine kinase de 2\u00e8me <\/sup>g\u00e9n\u00e9ration sont-ils un meilleur traitement que l\u2019imatinib pour les patients LMC en phase acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e au diagnostic ?<\/p>\n

Is the second-generation tyrosine kinase inhibitor a better therapy than imatinib for persons with chronic myeloid leukemia presenting in accelerated-phase?<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication affich\u00e9e de Zhang et al<\/i>. Abstract #P722, EHA 2022.<\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Selon Hoffmann et al<\/i>., 3,5% des patients sont en phase acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e (PA) au diagnostic de la LMC (Hoffmann VS et al.<\/i>, Leukemia<\/i> 2015). Les derni\u00e8res recommandations ELN n\u2019ont pas modifi\u00e9 la d\u00e9finition de la PA qui diff\u00e8re selon les soci\u00e9t\u00e9s savantes avec 4 classifications majeures utilis\u00e9es dans le monde (tableau 1<\/strong>).
\nLes inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont r\u00e9volutionn\u00e9 le traitement des patients LMC en PA, en particulier pour les PA de novo<\/i>, mais les taux et les dur\u00e9es de r\u00e9ponse restent inf\u00e9rieurs aux patients en PC. Selon l\u2019ELN, les patients LMC en PA au diagnostic sont \u00e0 consid\u00e9rer \u00e0 haut risque, les donn\u00e9es de la litt\u00e9rature concernant l\u2019initiation d\u2019un ITK de 2\u00e8me<\/sup>g\u00e9n\u00e9ration (ITK2G) en premi\u00e8re intention sont cependant limit\u00e9es, de m\u00eame que l\u2019exploration d\u2019\u00e9l\u00e9ments pronostiques associ\u00e9s.<\/p>\n

\"\"

Tableau 1\u00a0:\u00a0crit\u00e8res de classification de la LMC en phase acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e en fonction de chaque groupe d’experts.<\/p><\/div>\n

Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Zhang et al<\/i>., ont men\u00e9 une \u00e9tude prospective sur une cohorte de patients LMC en PA selon le MDACC et une autre selon l\u2019ELN afin d\u2019\u00e9valuer le b\u00e9n\u00e9fice d\u2019un traitement initial par ITK2G par rapport \u00e0 l\u2019imatinib (IMA). Ils ont pratiqu\u00e9 une analyse par score de propension pour comparer les r\u00e9sultats en termes de r\u00e9ponses cytog\u00e9n\u00e9tiques, mol\u00e9culaires, de FFS (pour failure free survival<\/i>), de PFS (pour progression free survival<\/i>) et de survie globale (OS pour overall survival<\/i>) entre les patients recevant un traitement initial par IMA et ceux trait\u00e9s par ITK2G. Le mod\u00e8le de r\u00e9gression multivari\u00e9 de Cox a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 pour rechercher des covariables pronostiques.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Dans la cohorte d\u00e9finie selon les crit\u00e8res du MDACC (n=325), l\u2019analyse des scores de propension montre un b\u00e9n\u00e9fice des ITK2G (n=89) par rapport \u00e0 l\u2019IMA (n=156) en termes de probabilit\u00e9 d\u2019obtention d\u2019une r\u00e9ponse cytog\u00e9n\u00e9tique compl\u00e8te (RCyC), d\u2019une MMR (pour major molecular remission<\/i>) et d\u2019une r\u00e9ponse mol\u00e9culaire profonde de type MR4.5, en revanche aucune\u00a0 <\/span>diff\u00e9rence n\u2019a \u00e9t\u00e9 mise en \u00e9vidence en termes de FFS, PFS et OS. Le mod\u00e8le de Cox met en \u00e9vidence qu\u2019avoir un taux plus bas de plaquettes et plus \u00e9lev\u00e9 de blastes sanguins ou m\u00e9dullaires impacte n\u00e9gativement les r\u00e9sultats de FFS, PFS, et d\u2019OS (figure 1<\/strong>).<\/p>\n

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Figure 1\u00a0: analyse multivari\u00e9e des variables de la cohorte de LMC en PA d\u00e9finie selon les crit\u00e8res du MD Anderson.<\/p><\/div>\n

Afin d\u2019\u00e9valuer l\u2019impact du traitement par ITK sur les r\u00e9sultats observ\u00e9s de mani\u00e8re plus robuste, les auteurs ont identifi\u00e9s via une analyse ROC deux facteurs pronostiques, \u00e0 savoir un taux de plaquettes < 600G\/L et une proportion de blastes sanguins\/m\u00e9dullaires \u2265 5%, permettant de d\u00e9finir 3 groupes de risque (faible n=57, interm\u00e9diaire n=127 et \u00e9lev\u00e9 n=61) bien distincts en termes de FFS, PFS et OS (figure 2<\/strong>).<\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0: probabilit\u00e9s de survie sans \u00e9chec, sans progression et globale en fonction de la classification en sous groupes de risque (faible, interm\u00e9diaire et \u00e9lev\u00e9) \u00e9tablie \u00e0 partir des covariables ; platelets < 600 \u00d7 10E+9\/L and blood \/ bone marrow blasts \u2265 5%.<\/p><\/div>\n

Dans chaque sous-groupe de risque, les patients trait\u00e9s par ITK2G ont une probabilit\u00e9 sup\u00e9rieure d\u2019obtenir une RCyC, une MMR et une MR4.5 par rapport aux patients recevant de l\u2019IMA en revanche aucune diff\u00e9rence en termes de FFS, PFS et OS. Des r\u00e9sultats comparables ont \u00e9t\u00e9 obtenus avec la cohorte des patients d\u00e9finie selon les crit\u00e8res ELN.<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Pour les LMC en PA au diagnostic, selon les donn\u00e9es de la litt\u00e9rature, l\u2019imatinib permet d\u2019obtenir 60 \u00e0 80% de RCyC et 40 \u00e0 60% de MMR (Ohanian et al<\/i>., Clin<\/i> Lymphoma Myeloma Leuk <\/i>2014 ;
\nR\u00e9a et al<\/i>., Leukemia<\/i>\u00a0 <\/span>2012) tandis que les taux de RCyC et de MMR sont de respectivement 90% et 78% avec nilotinib
\net dasatinib selon Ohanian et al<\/i>. En 2018, Balsat et al<\/i>., en collaboration avec le groupe fran\u00e7ais Fi-LMC ont rapport\u00e9 les r\u00e9sultats d\u2019une \u00e9tude observationnelle r\u00e9trospective nationale ayant inclus 66 patients LMC en PA nouvellement diagnostiqu\u00e9s et trait\u00e9s par ITK2G en 1\u00e8re<\/sup> ligne montrant d\u2019excellents taux de r\u00e9ponse et de survie (OS \u00e0 7 ans de 87,14%), le seul crit\u00e8re pronostique en termes d\u2019OS identifi\u00e9 \u00e9tant le pourcentage de blastes + promy\u00e9locytes m\u00e9dullaires.<\/p>\n

L\u2019\u00e9tude chinoise pr\u00e9sent\u00e9e ici confirme l\u2019impact des ITK2G sur les taux de r\u00e9ponse cytog\u00e9n\u00e9tique et mol\u00e9culaire obtenus chez les patients LMC en PA, qui ne se traduit cependant pas en termes de PFS et OS. Les recommandations d\u2019experts \u00e9mises au dernier congr\u00e8s de l\u2019ASH plaident pour une utilisation pr\u00e9f\u00e9rentielle des ITK2G en 1\u00e8re<\/sup> ligne, cette recommandation m\u00e9rite d\u2019\u00eatre affin\u00e9e \u00e0 la lumi\u00e8re d\u2019une meilleure d\u00e9finition d\u2019une part et stratification pronostique d\u2019autre part des LMC en PA au diagnostic. Le travail de Zhang et al<\/i>., a le m\u00e9rite d\u2019avoir cherch\u00e9 \u00e0 identifier des facteurs pronostiques pr\u00e9sents au diagnostic.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Ce n\u2019est certes pas un essai clinique, mais une \u00e9tude prospective sur une population de patients de LMC exclusivement en phase acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e (PA) ; ce n\u2019est pas courant, surtout de cette taille. Deux cohortes ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es, l’une dont la PA est d\u00e9finie selon les recommandations de la MDACC, l\u2019autre celles de l\u2019ELN (les crit\u00e8res sont tr\u00e8s proches, celles de la MDACC int\u00e9grant en plus la pr\u00e9sence de spl\u00e9nom\u00e9galie). Les r\u00e9sultats pr\u00e9sent\u00e9s sont ceux de la cohorte MDACC, les auteurs indiquant qu\u2019ils retrouvaient des conclusions similaires pour celle avec ELN, sans plus de pr\u00e9cision.<\/p>\n

La premi\u00e8re \u00e9tape pour avoir des interpr\u00e9tations robustes dans les analyses comparant les deux traitements d\u2019int\u00e9r\u00eat, est d\u2019ajuster les estimations des risques en fonction des facteurs de confusions (qui ne sont pas pr\u00e9cis\u00e9s). Pour ce faire, un score de propension a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 pour ajuster l\u2019effet de l\u2019ITK2G par rapport \u00e0 l\u2019imatinib pour les analyses des diff\u00e9rents niveaux de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire et les diff\u00e9rentes survies. Il n\u2019y a toutefois pas d\u2019indication permettant de savoir si ce score a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 comme co-variable d\u2019ajustement ou comme \u00e9l\u00e9ment de pond\u00e9ration, ni le type de r\u00e9gression utilis\u00e9e pour \u00e9tudier les r\u00e9ponses mol\u00e9culaires (logistique, Cox, Fine & Gray ?).<\/p>\n

Des analyses multivari\u00e9es sur la survie ont permis de d\u00e9tecter deux variables ind\u00e9pendantes du traitement ayant un impact pronostic sur l\u2019OS, la PFS et la FFS : pourcentage de blastes et niveau plaquettaire. Il n\u2019y a pas plus de pr\u00e9cisions quant \u00e0 la m\u00e9thode de pr\u00e9-s\u00e9lection des variables pour ces mod\u00e8les (suivant un seuil sp\u00e9cifi\u00e9 de p-value <\/i>en univari\u00e9 ? Passage par un algorithme de s\u00e9lection de type stepwise <\/i>?). Les auteurs indiquent que des seuils de plaquettes et de blastes ont \u00e9t\u00e9 choisis sur la base d\u2019AUC (l\u2019aire calcul\u00e9e sous la courbe ROC) pour discriminer les \u00e9v\u00e9nements de survie. Des statistiques comme la concordance (ou c-index) ou une AUC temps-d\u00e9pendante aurait permis d\u2019avoir une id\u00e9e de la valeur pronostic des mod\u00e8les multivari\u00e9s avant d\u2019\u00e9tablir un score pronostic. Ce score a \u00e9t\u00e9 cat\u00e9goris\u00e9 en trois groupes de patients, selon qu\u2019ils pr\u00e9sentent :\u00a0 <\/span>aucun ; au moins un ; ou les deux facteurs de risque sur la survie. Une alternative plus fine est de cr\u00e9er un score bas\u00e9 sur les risques issus d\u2019un mod\u00e8le multivari\u00e9 sur un outcome<\/i> pr\u00e9cis, puis d\u2019en d\u00e9terminer les meilleurs seuils discriminants avec divers outils statistiques. Cependant, \u00e9tant donn\u00e9 que l\u2019utilit\u00e9 ici est de l\u2019appliquer \u00e0 trois types de survie, le caract\u00e8re additif du score propos\u00e9 semble un bon compromis.<\/p>\n

Pour aller plus loin, les auteurs ont regard\u00e9 dans chacun des 3 sous-groupes de risque si l’on retrouvait l\u2019effet b\u00e9n\u00e9fique de l\u2019ITK2G sur les r\u00e9ponses mol\u00e9culaires, ce qui \u00e9tait apparemment le cas. En revanche, si les auteurs stipulent avoir retrouv\u00e9 des r\u00e9sultats similaires sur la cohorte ELN, ils n\u2019ont pas saisi l\u2019opportunit\u00e9 de s\u2019en servir de cohorte de validation externe ; ce qui est compr\u00e9hensible car la d\u00e9finition de la PA est l\u00e9g\u00e8rement diff\u00e9rente.<\/p>\n

\"\"<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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