{"id":16337,"date":"2022-10-17T12:58:27","date_gmt":"2022-10-17T10:58:27","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=16337"},"modified":"2022-10-17T12:58:27","modified_gmt":"2022-10-17T10:58:27","slug":"quel-est-le-meilleur-schema-pour-administrer-le-ponatinib-pace-ou-optic","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/quel-est-le-meilleur-schema-pour-administrer-le-ponatinib-pace-ou-optic\/","title":{"rendered":"Quel est le meilleur sch\u00e9ma pour administrer le ponatinib : PACE ou OPTIC ?"},"content":{"rendered":"

Strat\u00e9gie d\u2019ajustement de la dose de ponatinib chez les patients LMC en phase chronique dans le cadre des essais PACE et OPTIC.<\/p>\n

Dose modification dynamics of ponatinib in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (cp-cml) from the pace and optic trials. <\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication affich\u00e9e de J Apperley et al.<\/i> Abstract #P707, EHA 2022.<\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019essai pilote de phase 2 PACE a \u00e9valu\u00e9 l\u2019efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 du ponatinib administr\u00e9 \u00e0 la dose de 45 mg par jour chez des patients r\u00e9sistants\/intol\u00e9rants (R\/I) au dasatinib ou au nilotinib avec ou sans mutation T315I <\/i>associ\u00e9e. La survenue d\u2019\u00e9v\u00e8nements cardiovasculaires (CV) graves a conduit a une diminution de posologie dans l’essai.\u00a0 <\/span>Un lien entre la toxicit\u00e9 CV du ponatinib et la dose prescrite a pu \u00eatre \u00e9tabli.\u00a0 <\/span>Une strat\u00e9gie d\u2019induction \u00e0 trois doses diff\u00e9rentes de ponatinib, soit 45 mg (posologie de l\u2019AMM), 30 mg et 15 mg, a \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment test\u00e9e dans l\u2019essai international de phase 2 OPTIC chez des patients R\/I \u00e0 au moins 2 ITKs ou porteur d\u2019une mutation T315I<\/i>. Dans cet essai, une d\u00e9sescalade de dose \u00e0 15 mg par jour est pratiqu\u00e9e dans les cohortes initiant le traitement aux doses de 45 et 30 mg\u00a0par jour apr\u00e8s obtention d\u2019une MR2 (figure 1<\/strong>). Compte tenu de la toxicit\u00e9 CV du ponatinib (apr\u00e8s 5 ans de suivi incidence de 25% [Cortez JE et al<\/i>. Blood<\/i> 2021] d\u2019\u00e9v\u00e9nements art\u00e9riels occlusifs dans PACE), les recommandations ELN \u00e9mises avant pr\u00e9sentation des r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires d\u2019OPTIC plaidaient pour une utilisation pr\u00e9f\u00e9rentielle du ponatinib \u00e0 des doses plus faibles que celle de l\u2019AMM soit 30 et 15 mg par jour chez des patients ne pr\u00e9sentant pas un niveau de r\u00e9sistance tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9 ou chez les patients intol\u00e9rants. Les r\u00e9sultats interm\u00e9diaires d\u2019OPTIC mettent en avant l\u2019efficacit\u00e9 de la cohorte 45 mg\/jour remettant en question le concept d\u2019une induction \u00e0 plus faible dose mais soulignant l\u2019int\u00e9r\u00eat d\u2019une d\u00e9sescalade de dose.<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0: sch\u00e9ma r\u00e9capitulatif de l’essai OPTIC. D’apr\u00e8s Cortes JE et al. ASCO 2020, abstract S7502.<\/p><\/div>\n

Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Apperley et al<\/i>., ont conduit une analyse comparative en termes d\u2019efficacit\u00e9 et de s\u00e9curit\u00e9 entre la strat\u00e9gie d\u2019administration du ponatinib pratiqu\u00e9e dans PACE (posologie de 45 mg par jour continue) et celle pratiqu\u00e9e dans OPTIC, soit initiation \u00e0 45 mg\/jour et baisse \u00e0 15 mg\/jour d\u00e8s l\u2019obtention d\u2019un ratio BCR::ABL1\/ABL1 \u2264 1%. Dans l\u2019essai PACE, des r\u00e9ductions de dose ont \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9es environ deux ans apr\u00e8s l\u2019inclusion du premier patient (en 2013) en raison de l\u2019enregistrement croissant d\u2019\u00e9v\u00e8nements occlusifs art\u00e9riels. Analyse des patients LMC-PC de la cohorte A (45 mg => 15 mg) d\u2019OPTIC et des patients LMC-PC inclus dans PACE.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019\u00e9tude a inclus un total de 364 patients LMC-PC ayant d\u00e9j\u00e0 trait\u00e9 au moins un ITK2G ou porteur d\u2019une mutation T315I<\/i>et trait\u00e9s par ponatinib \u00e0 la dose d\u2019attaque de 45 mg par jour : n=270 PACE et n=94 OPTIC). Les caract\u00e9ristiques principales des patients sont pr\u00e9sent\u00e9es dans le tableau 1. La proportion de patients ayant re\u00e7u \u2265 2 ITKs ou \u2265 3 ITKs est de respectivement 93% et 60% dans PACE et 99% et 53% dans OPTIC. Avec un suivi m\u00e9dian de 57 mois dans PACE et 32 mois dans OPTIC, 52 % et 56% des patients ont respectivement obtenu un ratio BCR ::ABL1\/ABL1 \u2264 1% \u00e0 24 mois. La survie sans progression \u00e0 2 ans est de 86% dans PACE et 91% dans OPTIC et, la survie globale \u00e0 2 ans de respectivement 86% et 91%. Le d\u00e9lai m\u00e9dian de r\u00e9ponse est d\u2019environ 6 mois pour les 2 essais. Les r\u00e9ductions de dose pour AE ont \u00e9t\u00e9 beaucoup plus fr\u00e9quentes dans PACE : 82% versus <\/i>46%. La dur\u00e9e m\u00e9diane sous traitement est de 12.6 mois pour PACE et 19.5 mois pour OPTIC. L\u2019incidence des \u00e9v\u00e8nements vasculaires occlusifs au cours de la 1\u00e8re<\/sup> ann\u00e9e de traitement est deux fois plus importante dans PACE que dans OPTIC (15.8 \u00e9v\u00e8nements pour 100 patients-ann\u00e9es) en sachant que la proportion de patients avec ATCD vasculaires est 44% dans PACE et de 32% dans OPTIC.<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

La strat\u00e9gie d\u2019adaptation de la dose bas\u00e9e sur la r\u00e9ponse appliqu\u00e9e dans OPTIC appara\u00eet ici gagnante sur le plan de l\u2019efficacit\u00e9 et de la tol\u00e9rance, notamment en termes de r\u00e9duction de l\u2019incidence des complications thrombotiques vasculaires. Notons que dans OPTIC, l\u2019\u00e2ge m\u00e9dian des patients est bien inf\u00e9rieur (46 ans versus<\/i> 60), et que les ant\u00e9c\u00e9dents d\u2019\u00e9v\u00e8nements isch\u00e9miques et de facteurs de risques cardiovasculaire y sont moins fr\u00e9quents compte tenu des le\u00e7ons qui ont \u00e9t\u00e9 tir\u00e9es de PACE. Pour ces raisons et du fait d\u2019une grande diff\u00e9rence de suivi m\u00e9dian entre les deux \u00e9tudes, il est difficile de comparer directement la fr\u00e9quence des \u00e9v\u00e8nements thrombotiques entre les 2 essais. Dans les deux cohortes de patients OPTIC trait\u00e9es \u00e0 des doses plus faibles de ponatinib la toxicit\u00e9 cardiovasculaire enregistr\u00e9e est plus faible laissant supposer que la d\u00e9croissance \u00e0 15 mg apr\u00e8s obtention d\u2019une MR2 devrait diminuer ce risque. Les donn\u00e9es \u00e0 plus long terme nous conforteront-elles ? L\u2019avenir nous le dira !<\/p>\n

 <\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cette \u00e9tude ayant pour objectifs principaux l\u2019analyse de l\u2019efficacit\u00e9 et de la s\u00e9curit\u00e9 du\u00a0ponatinib, dont le lien avec les \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires a \u00e9t\u00e9 av\u00e9r\u00e9, compare un groupe de patients recevant la mol\u00e9cule avec 45mg de dose journali\u00e8re versus<\/i> un d\u00e9marrage \u00e0 45mg puis d\u00e9sescalade de dose \u00e0 30 voire 15mg\/jour apr\u00e8s obtention d\u2019un taux de BCR::ABL1\/ABL1\u00a0inf\u00e9rieur \u00e0 1%. Pour effectuer cette comparaison, les auteurs ont opt\u00e9 pour l\u2019emprunt des donn\u00e9es issues de deux essais cliniques de phase 2, PACE (les 45mg\/j) et OPTIC (m\u00eame dosage mais avec d\u00e9sescalade selon la r\u00e9ponse mol\u00e9culaire).<\/p>\n

\u00c0 noter que dans l\u2019essai PACE, qui sert ici de r\u00e9f\u00e9rence en quelque sorte, une d\u00e9sescalade de dose a \u00e9t\u00e9 permise deux ans apr\u00e8s l\u2019inclusion du premier patient. Plus pr\u00e9cis\u00e9ment, pour d\u00e9tailler la cin\u00e9tique : le taux de patients \u00e0 45 mg\/j a d\u2019abord \u00e9t\u00e9 plus important \u00e0 6 mois dans l\u2019essai OPTIC par rapport \u00e0 PACE (95% vs. <\/i>environ 60% respectivement) avant que ce taux diminue plus rapidement que pour PACE jusqu\u2019\u00e0 30 mois o\u00f9 les deux cohortes avaient des proportions de patients \u00e0 45, 30 et 15mg \u00e0 peu pr\u00e8s comparables apr\u00e8s 3 ans de suivi. \u00c0 noter \u00e9galement que la proportion de r\u00e9duction de dose pour \u00e9v\u00e9nement(s) ind\u00e9sirable(s) est pass\u00e9 de 65% pour PACE \u00e0 45% pour OPTIC, mais que la proportion de patients avec des doses non-r\u00e9duites est quasi similaire (autour de 19%). Le temps m\u00e9dian de r\u00e9duction de dose pour safety <\/i>a tripl\u00e9 (passant de 2,1 \u00e0 6,3 mois) entre PACE et OPTIC respectivement. Aucun test n\u2019a \u00e9t\u00e9 affich\u00e9 pour comparer ces donn\u00e9es, ce qui aurait permis de trancher d\u00e9finitivement la question.<\/p>\n

Et pour am\u00e9liorer cette comparabilit\u00e9 entre les deux cohortes de patients, les auteurs ont calcul\u00e9 pour l\u2019ajustement un score de propension sur pas moins de 14 (!) variables (dont les multiples facteurs de risques cardio-vasculaires et l\u2019\u00e2ge qui \u00e9taient diff\u00e9rents entre les essais). Cela semble beaucoup mais on est plus serein sur les analyses statistiques pour \u00e9quilibrer les groupes avec et sans d\u00e9sescalade syst\u00e9matique. Les risques calcul\u00e9s ajust\u00e9s avec le score de propension sont en faveur de l\u2019essai OPTIC, o\u00f9 l\u2019on observe la tr\u00e8s forte diminution de l\u2019incidence des \u00e9v\u00e9nements d\u2019occlusions. Les auteurs ont \u00e9galement affich\u00e9 les courbes de survie globale et sans progression entre les deux cohortes mais s\u00e9par\u00e9ment (les superposer aurait \u00e9t\u00e9 souhaitable), sans calculer les hazard-ratios ajust\u00e9s entre les deux courbes de survie, c\u2019est un peu frustrant. Mais le plus important reste le message principal sur l\u2019efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9, ainsi que les risques calcul\u00e9s qui ont bien tenu compte des biais entre les 2 essais.<\/p>\n

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