{"id":16339,"date":"2022-10-17T12:59:14","date_gmt":"2022-10-17T10:59:14","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=16339"},"modified":"2022-10-17T12:59:14","modified_gmt":"2022-10-17T10:59:14","slug":"essai-transforme-pour-lasciminib-en-3eme-ligne","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/essai-transforme-pour-lasciminib-en-3eme-ligne\/","title":{"rendered":"Essai transform\u00e9 pour l\u2019asciminib en 3\u00e8me ligne !"},"content":{"rendered":"

Pr\u00e9sentation des donn\u00e9es d\u2019efficacit\u00e9 et s\u00e9curit\u00e9 de l\u2019\u00e9tude de phase 3 ASCEMBL\u00a0comparant l\u2019asciminib au bosutinib chez les patients LMC en phase chronique\u00a0d\u00e9j\u00e0 trait\u00e9s par au moins 2 ITKs.<\/p>\n

Efficacy and safety results from ascembl, a phase 3 study of asciminib vs bosutinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after \u22652 prior tyrosine kinase inhibitors: wk 96 update.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de D R\u00e9a et al<\/i>. Abstract #S155, EHA 2022.<\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Pour le traitement des patients LMC-PC en 3\u00e8me<\/sup> ligne et plus, l\u2019asciminib a montr\u00e9, dans l\u2019essai ASCEMBL, sa sup\u00e9riorit\u00e9 par rapport au bosulif en termes d\u2019efficacit\u00e9 (MMR \u00e0 la semaine 24 [crit\u00e8re de jugement principal] de 25.5% vs.<\/i>13.2%) et de tol\u00e9rance. Les donn\u00e9es pr\u00e9sent\u00e9es cette ann\u00e9e \u00e0 l\u2019EHA sont actualis\u00e9es avec un suivi suppl\u00e9mentaire de 16,5 mois.<\/p>\n

Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019\u00e9tude ASCEMBL est une \u00e9tude de phase 3 randomis\u00e9e 2:1 comparant asciminib 40 mg 2 fois par jour \u00e0 bosulif 500 mg par jour avec une stratification sur le statut de la LMC \u00e0 l\u2019inclusion en termes de r\u00e9ponse cytog\u00e9n\u00e9tique majeur (RCyM). Un objectif secondaire cl\u00e9 de l\u2019\u00e9tude ASCEMBL est le taux de MMR \u00e0 la 96\u00e8me<\/sup> semaine. Les patients inclus dans cette \u00e9tude sont des patients soit r\u00e9sistants \u00e0 \u2265 deux ITK, soit intol\u00e9rants \u00e0 \u2265 deux ITK avec un ratio BCR::ABL1\/ABL1 < 0.1% .<\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Au total, 157 patients ont \u00e9t\u00e9 inclus dans le bras asciminib et 76 dans le bras bosutinib. \u00c0 la date butoir de collecte des donn\u00e9es (06\/10\/2021), le traitement est respectivement poursuivi pour 53,5% des patients (n=84) et 19,7% (n=15). Le traitement a \u00e9t\u00e9 respectivement suspendu pour un manque d\u2019efficacit\u00e9 pour 38 (24,2%) et 27 (35,5%) et pour AE pour 11 (7%) et 19 (25%). \u00c0 la 96\u00e8me<\/sup> semaine, avec un suivi m\u00e9dian de 2,3 ans, le taux de MMR (perITT) est de 37,6% pour asciminib et de 15,8% pour bosutinib. Apr\u00e8s ajustement sur la pr\u00e9sence ou non d\u2019une RCyM \u00e0 l\u2019inclusion la diff\u00e9rence est de 21,7% (IC 95% 10,5-33%). Le b\u00e9n\u00e9fice de
\nl\u2019asciminib en termes d\u2019obtention d\u2019une MMR s\u2019observe dans tous les sous-groupes analys\u00e9s : patients r\u00e9sistants ou intol\u00e9rants, nombre de lignes ant\u00e9rieures, ratio BCR::ABL1\/ABL1 > ou < \u00e0 1% \u00e0 l\u2019inclusion. La courbe d\u2019incidence cumul\u00e9e de MMR, \u00e9labor\u00e9e en consid\u00e9rant qu\u2019un patient sortant de l\u2019essai sans MMR est un \u00e9v\u00e8nement comp\u00e9titif, illustre la sup\u00e9riorit\u00e9 de l\u2019asciminib (figure 1<\/strong>).<\/p>\n

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Figure 1\u00a0: courbe d’incidence cumulative de MMR.<\/p><\/div>\n

Les auteurs rapportent une EFS \u00e0 2 ans de 57,4% versus<\/i> 25,2%. Parmi les patients stoppant le traitement pour un manque d\u2019efficacit\u00e9 22 (56,4) et 20 (66,7%) patients ne pr\u00e9sentaient respectivement pas de mutation \u00e0 la sortie de l\u2019\u00e9tude (analyse en Sanger). Une \u00e9mergence de mutations a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9e pour 10 patients dans le bras asciminib et deux dans le bras bosutinib (une T315I et une V299L). Les mutations apparues sous asciminib impliquent la poche de myristoylation ainsi que le site de liaison \u00e0 l\u2019ATP, l\u2019\u00e9mergence d\u2019une mutation T315I sous asciminib s\u2019explique probablement par une posologie insuffisante sur un clone qui pr\u00e9existait en de\u00e7\u00e0 de la limite de d\u00e9tection en Sanger. La tol\u00e9rance au traitement est nettement meilleure sous asciminib avec une dur\u00e9e d\u2019exposition m\u00e9diane triple, une incidence d\u2019AE de grade \u22653 de 56,4% versus <\/i>68,4%, un arr\u00eat pour AE de 7,7% versus<\/i> 42,3% (figure 2<\/strong>). Les effets ind\u00e9sirables les plus fr\u00e9quents conduisant \u00e0 la suspension du traitement sont h\u00e9matologiques pour
\nl\u2019asciminib (thrombop\u00e9nie et neutrop\u00e9nie survenant en majorit\u00e9 au cours des 6 premiers mois) pour asciminib et neutrop\u00e9nie et \u00e9l\u00e9vation ALAT pour bosutinib. Le taux ajust\u00e9 \u00e0 l\u2019exposition des \u00e9v\u00e8nements vasculaires occlusifs est faible et similaire dans les 2 bras (environ 3 par 100 patients \u2013ann\u00e9es).<\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0: pr\u00e9sentation globale des effets ind\u00e9sirables.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Avec un suivi m\u00e9dian de 2,3 ans, les r\u00e9sultats de l\u2019essai ASCEMBL montre \u00e0 la fois l\u2019efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 de
\nl\u2019asciminib chez des patients LMC-PC pris en charge en 3\u00e8me<\/sup> ligne et au-del\u00e0 avec 53,5% des patients du bras asciminib demeurant sous traitement comparativement \u00e0 19,7% dans le bras bosutinib. Le choix du traitement comparateur reste discutable, l\u2019administration du bosutinib\u00a0\u00e0 la dose de 500 mg par jour a entra\u00een\u00e9 3 fois plus d\u2019arr\u00eat pour effet ind\u00e9sirable. Il est cependant tr\u00e8s clair que l\u2019asciminib\u00a0va occuper une place croissante dans l\u2019arsenal th\u00e9rapeutique de la LMC compte tenu du tr\u00e8s bon profil de tol\u00e9rance.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

L\u2019histoire ressemble \u00e0 un essai de phase 3 plut\u00f4t classique, visiblement sans double-aveugle, comparant la mol\u00e9cule d\u2019int\u00e9r\u00eat l\u2019asciminib versus<\/i> bosutinib, avec la possibilit\u00e9 notable pour ce bras contr\u00f4le de switcher pour l\u2019asciminib si manque d\u2019efficacit\u00e9. Pour la randomisation, le ratio 2:1 n\u2019est pas courant mais pas forc\u00e9ment utile. Ce choix de ratio est un pari parfois risqu\u00e9. D’autres essais d\u00e9j\u00e0 vu avec ce ratio beaucoup trop optimiste ont pu causer des pertes de chance pour les patients issus de bras exp\u00e9rimentaux. Heureusement le taux de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire majeure (MMR) est sup\u00e9rieur pour asciminib avec 25,5% contre seulement 13,2% pour le bras bosutinib. M\u00eame constatation pour le crit\u00e8re secondaire plus lointain, \u00e0 96 semaines (moins de deux ans apr\u00e8s d\u00e9but du traitement) avec le m\u00eame effectif, le taux progressant \u00e0 37,6%. Ces r\u00e9sultats se retrouvent naturellement sur la courbe d\u2019incidence cumulative de RMM qui r\u00e9sume l\u2019\u00e9volution de la r\u00e9ponse au fil du temps dans les deux bras, en tenant compte des arr\u00eats de traitement comme risque comp\u00e9titif pour \u00e9viter de surestimer les r\u00e9sultats obtenus. Les r\u00e9sultats sur la RM4.5 allaient \u00e9galement dans le m\u00eame sens.<\/p>\n

Il reste regrettable que ne figure pas dans cette pr\u00e9sentation une information aussi indispensable qu\u2019est le descriptif comparatif des variables baseline\u00a0 <\/span><\/i>entre les deux bras, et ce, afin de s\u2019assurer du bon fonctionnement de la randomisation (autrement dit : une absence de facteurs confondants). Ce qui manque \u00e9galement \u00e0 ce type d\u2019\u00e9tude, est de regarder de mani\u00e8re exploratoire l\u2019impact du switch<\/i> de traitement pour le bras contr\u00f4le, car aux vues des donn\u00e9es de cette \u00e9tude, 34% des patients du bras contr\u00f4le sont pass\u00e9s du bosutinib \u00e0 l’asciminib durant leur suivi, cela pouvant impacter (b\u00e9n\u00e9fiquement) les endpoints<\/i> \u00e0 moyen-terme et long-terme comme les r\u00e9ponses mol\u00e9culaires, la survie, etc. C\u2019est un constat g\u00e9n\u00e9ral que l\u2019on observe dans ce type d\u2019essai car d\u00e8s lors o\u00f9 il y a un switch<\/i>, il faudrait garder cette information \u00e0 l\u2019esprit, bien que les bras restent \u00e9videmment comparables ; l\u2019effet d\u2019un traitement en tant que tel par rapport \u00e0 un autre peut \u00eatre m\u00e9sestim\u00e9. L\u00e0 encore, on peut se r\u00e9f\u00e9rer \u00e0 d’autres essais similaires o\u00f9 le crit\u00e8re secondaire de survie globale n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 atteint car des patients du groupe contr\u00f4le ont vu leur courbe de survie \u00ab rehauss\u00e9e \u00bb
\nsuite \u00e0 des switch<\/i>. Ici pour ne souffrir d\u2019aucune ambigu\u00eft\u00e9, c\u2019est l\u2019event-free survival<\/i> (EFS) qui a \u00e9t\u00e9 judicieusement repr\u00e9sent\u00e9e, un outcome<\/i> composite crucial pour la LMC sp\u00e9cifiquement compos\u00e9 des \u00e9v\u00e9nements de d\u00e9c\u00e8s, de passage en phase blastique ou acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e, ainsi que du manque d\u2019efficacit\u00e9 et de l\u2019arr\u00eat de traitement pour \u00e9v\u00e9nement ind\u00e9sirable. Sur ce point, sans surprise, l\u2019asciminib b\u00e9n\u00e9ficie d\u2019un risque d\u2019EFS divis\u00e9 par deux (HR=0.42) compar\u00e9 au bosutinib.<\/p>\n

\"\"<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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