{"id":16350,"date":"2022-10-19T10:15:27","date_gmt":"2022-10-19T08:15:27","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=16350"},"modified":"2022-10-19T10:15:27","modified_gmt":"2022-10-19T08:15:27","slug":"lapport-de-la-biologie-moleculaire-dans-lidentification-de-nouveaux-facteurs-pronostiques-et-de-nouvelles-cibles-therapeutiques-dans-la-lal-t","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/lapport-de-la-biologie-moleculaire-dans-lidentification-de-nouveaux-facteurs-pronostiques-et-de-nouvelles-cibles-therapeutiques-dans-la-lal-t\/","title":{"rendered":"L\u2019apport de la biologie mol\u00e9culaire dans l\u2019identification de nouveaux facteurs pronostiques, et de nouvelles cibles th\u00e9rapeutiques dans la LAL-T"},"content":{"rendered":"

La caract\u00e9risation compl\u00e8te du g\u00e9nome r\u00e9v\u00e8le de nouveaux sous-types et des m\u00e9canismes de d\u00e9r\u00e9gulation des oncog\u00e8nes chez les enfants ayant une LAL-T.<\/p>\n

Comprehensive genome characterization reveals new subtypes and mechanisms of oncogene deregulation in childhood t-all.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de P Pol\u00f6nen et al<\/i>. Abstract #S102, EHA 2022.<\/p>\n

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Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

La leuc\u00e9mie aigu\u00eb lymphoblastique T (LAL-T) repr\u00e9sentent 15 % des LAL nouvellement diagnostiqu\u00e9es chez l\u2019enfant et correspondent \u00e0 des h\u00e9mopathies malignes agressives. En effet, 15 \u00e0 20 % des patients vont rechuter. \u00c0 ce jour, 8 sous-groupes g\u00e9n\u00e9tiques ont pu \u00eatre identifi\u00e9s gr\u00e2ce aux techniques de Whole Exome Sequencing <\/i>(WES) et de RNAseq et, en dehors de la MRD (minimal residual disease<\/i>), peu de facteurs pronostiques robustes ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tablis notamment g\u00e9n\u00e9tiques.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Les \u00e9tudes g\u00e9nomiques ant\u00e9rieures sur la LAL-T ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es sur des cohortes de taille limit\u00e9e, et excluaient les maladies r\u00e9fractaires. Elles se concentraient \u00e9galement sur les alt\u00e9rations des parties codantes du g\u00e9nome. L\u2019objectif de cette \u00e9tude est ainsi, d\u2019am\u00e9liorer la classification g\u00e9n\u00e9tique des LAL-T afin d\u2019identifier de nouveaux facteurs pronostiques, et de nouvelles cibles th\u00e9rapeutiques en identifiant les alt\u00e9rations g\u00e9n\u00e9tiques des r\u00e9gions codantes et surtout non-codantes de l\u2019ADN connues pour \u00eatre impliqu\u00e9es dans les m\u00e9canismes oncog\u00e9niques des LAL-T.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019analyse pan-g\u00e9nomique (Whole-genome sequencing<\/i> (WGS), WES et RNA Seq), a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e sur une cohorte de 1 313 patients inclus dans l\u2019essai AALL0434 (COG). L\u2019\u00e2ge m\u00e9dian est de 9 ans (0-29 ans).<\/p>\n

Dans un 1er <\/sup>temps, les auteurs confirment que 94% des patients ont une alt\u00e9ration oncog\u00e9nique initiatrice avec, pour les 3 plus fr\u00e9quentes TAL1, TLX3 et LMO2. Ces alt\u00e9rations \u00ab drivers<\/i> \u00bb sont rang\u00e9es par ordre de fr\u00e9quence sur la figure 1A<\/strong>.<\/p>\n

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Figure 1A\u00a0: fr\u00e9quence des alt\u00e9rations g\u00e9niques “drivers”.<\/p><\/div>\n

De plus, les analyses UMAP (Uniform Manifold Approximation and Projection<\/i>) qui repr\u00e9sentent les r\u00e9sultats du transcriptome de chaque patient (un point =\u00a0un patient) et les analyses de clusters <\/i>d\u2019expression g\u00e9niques, ont permis d\u2019identifier 16 sous-types, dont 4 n\u2019ont jamais \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s auparavant. Ces sous-groupes sont conduits par une alt\u00e9ration oncog\u00e9nique propre mais se \u00ab m\u00e9langent \u00bb sur le plan transcriptionnel avec d\u2019autres groupe comme HOXA9, HOXA-13R ou ETV6 par exemple (figure 1B<\/strong>).<\/p>\n

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Figure 1B\u00a0:\u00a0r\u00e9sultats du RNA-Seq pr\u00e9sent\u00e9s sous forme d’une visualisation UMAP.<\/p><\/div>\n

Dans un 2\u00e8me<\/sup> temps, les auteurs montrent quelle anomalie oncog\u00e9niques initiatrice \u00ab pilotent \u00bb ces 16 sous-groupes transcriptomiques : plusieurs m\u00e9canismes oncog\u00e9niques peuvent aboutir \u00e0 un m\u00eame profil transcriptomique ; ces m\u00e9canismes \u00e9tant mutuellement exclusifs.<\/p>\n

Enfin, dans un 3\u00e8me<\/sup> temps, les auteurs montrent que, pour un m\u00eame sous-groupe, les alt\u00e9rations g\u00e9n\u00e9tiques sur les voies de signalisation connues des LAL-T (NOTCH, PI3K, etc.) sont h\u00e9t\u00e9rog\u00e8nes comme par exemple dans le sous-groupe TAL 1, seulement la moiti\u00e9 des patients ont une mutation de NOTCH (figure 2<\/strong>).
\nCeci permet d\u2019expliquer pourquoi, jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, il n\u2019y a pas d\u2019implication th\u00e9rapeutique potentielle tant ces sous-groupes sont finalement h\u00e9t\u00e9rog\u00e8nes.<\/p>\n

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Figure 2\u00a0: corr\u00e9lation entre alt\u00e9ration g\u00e9n\u00e9tique, profil d\u2019expression et voie de signalisation.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques\u00a0cliniques ?<\/h3>\n

Gr\u00e2ce \u00e0 ces donn\u00e9es issues du laboratoire et de l\u2019\u00e9quipe de Ch Mullighan au St Jude Hospital<\/i>, le paysage g\u00e9n\u00e9tique et transcriptomique des LAL-T est mieux d\u00e9cris, m\u00eame si le retentissement clinique et th\u00e9rapeutique reste \u00e0 affiner dans le futur. On comprend aussi pourquoi les LAL-T sont h\u00e9t\u00e9rog\u00e8nes avec des sous-groupes existants au sein de chaque sous-groupe ; r\u00e9sultat du trio alt\u00e9ration g\u00e9n\u00e9tique activatrice, profil transcriptomique et activation de voies de signalisation.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/strong><\/p>\n

Plus de 1 300 jeunes patients de 0 \u00e0 29 ans avec LAL. Trois outils de s\u00e9quen\u00e7age et des donn\u00e9es cliniques fournies (comme la survie, la rechute, les immunoph\u00e9notypes et la maladie r\u00e9siduelle). Autant dire que cette grande \u00e9tude, combinant deux domaines demi-s\u0153urs que sont la bioinformatique et la biostatistique, est majeure. Le niveau est tel que seulement 6.1% des drivers<\/i> de la LAL n\u2019ont pu \u00eatre identifi\u00e9s dans cette tr\u00e8s large cohorte, ce qui am\u00e8ne \u00e0 penser que ces r\u00e9sultats seront vraiment tr\u00e8s repr\u00e9sentatifs.<\/p>\n

Pour analyser cette base de donn\u00e9es avec autant de dimensions que de participants et de drivers<\/i> analys\u00e9s et comprendre de quoi il en retourne, les chercheurs ont d\u2019abord utilis\u00e9 un outil nomm\u00e9 UMAP pour g\u00e9rer cette large quantit\u00e9 de donn\u00e9es. Il s’agit d’une technique tr\u00e8s r\u00e9cente (apparue vers la fin des ann\u00e9es 2010) qui permet de d\u00e9terminer graphiquement des profils \u00e0 travers des visualisations 2D voire en 3D. Il s\u2019agit l\u00e0 d\u2019une analyse en composantes principale (ACP) innovante. D’une utilit\u00e9 majeure, elle permet d\u2019identifier des clusters<\/i>, des sous-types, dans le cas pr\u00e9sent, en fonction des drivers exprim\u00e9s (figure 1B), ainsi que leur caract\u00e8re homog\u00e8ne ou non. Pour quantifier l\u2019expression des g\u00e8nes, le z-score (une statistique incontournable bas\u00e9e sur les valeurs de moyenne et \u00e9carts-type) a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9, indiquant une surexpression sup\u00e9rieure \u00e0 2 ou en sous-expression lorsque la valeur est inf\u00e9rieure. En comparaison, les courbes de survie de Kaplan-Meier jusqu’au test de log-rank (non-ajust\u00e9) n’atteignent pas ce niveau d’analyse. Elles sont certes tr\u00e8s parlantes, car elles montrent le potentiel effet de certaines mutations. Cependant on peut s’interroger sur la population mut\u00e9e vs.<\/i> type sauvage des g\u00e8nes illustr\u00e9s (et si n\u00e9cessaire un ajustement de ces analyses sur la survie). Gageons que l\u2019aspect clinique sera analys\u00e9 plus en d\u00e9tail par la suite en fonction de leurs d\u00e9couvertes.<\/p>\n

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