{"id":16359,"date":"2022-10-19T10:19:18","date_gmt":"2022-10-19T08:19:18","guid":{"rendered":"https:\/\/convergences.online\/hemato\/?p=16359"},"modified":"2022-10-19T10:19:18","modified_gmt":"2022-10-19T08:19:18","slug":"du-dosage-a-la-fragmentomique-du-ctdna-dans-la-maladie-de-hodgkin-un-couteau-suisse-moleculaire","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/du-dosage-a-la-fragmentomique-du-ctdna-dans-la-maladie-de-hodgkin-un-couteau-suisse-moleculaire\/","title":{"rendered":"Du dosage \u00e0 la fragmentomique du ctDNA dans la maladie de Hodgkin, un couteau Suisse mol\u00e9culaire"},"content":{"rendered":"

L\u2019ADN circulant tumoral, un bio-marqueur pronostic au diagnostic et qui am\u00e9liore la fiabilit\u00e9 des donn\u00e9es de TEP interm\u00e9diaire dans la maladie de Hodgkin.<\/p>\n

Circulating tumor DNA is a prognostic biomarker at baseline and improves the accuracy of interim pet in classic hodgkin lymphoma.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de MC Pirosa et al<\/i>. Abstract #S225, EHA 2022.<\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Le d\u00e9veloppement des techniques pauci-invasives de d\u00e9tection, quantification et suivi de l\u2019ADN circulant tumoral (ctDNA<\/i>) va tr\u00e8s probablement modifier nos strat\u00e9gies dans les 5 \u00e0 10 ans qui viennent. En effet, ces techniques permettent, pour certaines histologies, de g\u00e9notyper les pathologies (valeur diagnostique et pronostique a priori), de suivre la masse tumorale en cours de traitement, et probablement d\u2019affiner la valeur pr\u00e9dictive des examens m\u00e9taboliques dans certaines situations. Nos cohortes europ\u00e9ennes sont un atout majeur dans la place \u00e0 trouver pour ces techniques. Par ailleurs, ces reflets \u00ab nucl\u00e9iques \u00bb de la tumeur dans le plasma peuvent nous renseigner sur la biologie in vivo <\/i>des tumeurs et nous faire d\u00e9couvrir de nouvelles strat\u00e9gies. Afin de d\u00e9velopper des approches sp\u00e9cifiques pour chaque pathologie, des \u00ab s\u00e9lecteurs \u00bb d\u00e9di\u00e9s sont mis au point afin d\u2019apporter sp\u00e9cificit\u00e9 et sensibilit\u00e9 \u00e0 ces techniques. Si la technique semble en passe d\u2019\u00eatre optimis\u00e9e pour les lymphomes B agressifs, il en est diff\u00e9remment dans d\u2019autres histologies, en particulier pour la MdH, dans laquelle le compartiment g\u00e9notypique plasmatique est probablement plus informatif que la tumeur elle-m\u00eame.<\/p>\n

Objectif de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Le groupe de Belinozza (Davide Rossi) publie les r\u00e9sultats de leur technique de cfDNA<\/i> appliqu\u00e9e \u00e0 une cohorte de patients atteints d\u2019une MdH au diagnostic, collect\u00e9e prospectivement avec plusieurs time-points<\/i> de collecte de plasma au cours du traitement. Les donn\u00e9es TEP et cliniques ont \u00e9t\u00e9 collect\u00e9es dans le m\u00eame temps. Le but \u00e9tait de d\u00e9terminer l\u2019impact pronostic du ctDNA <\/i>dans la maladie de Hodgkin.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Contrairement au lymphome B agressif, la d\u00e9termination d\u2019un g\u00e9notype n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 retenue comme facteur pronostic int\u00e9ressant par l\u2019\u00e9quipe et n\u2019a pas fait partie des r\u00e9sultats pr\u00e9sent\u00e9s (aucun r\u00e9sultat !). Les r\u00e9sultats se concentrent sur l\u2019analyse de la \u00ab fragmentation \u00bb des mol\u00e9cules de cfDNA<\/i>. En g\u00e9n\u00e9ral, les fragments de cfDNA <\/i>ont une taille m\u00e9diane d\u2019environ 167 paires de base. Cette taille correspond \u00e0 la longueur des brins d\u2019ADN enroul\u00e9s dans la structure du nucl\u00e9osome (dsADN enroul\u00e9 autour de son histone avec l\u2019histone linker-H(1)<\/sup>. De fa\u00e7on int\u00e9ressante, l\u2019\u00e9quipe met en \u00e9vidence deux profils de \u00ab fragmentomique \u00bb au sein de leurs \u00e9chantillons de MdH : des patients avec des profils \u00ab mononucl\u00e9osomiques \u00bb (c’est-\u00e0-dire, d\u2019environ 170pb, homog\u00e8nes) et des patients avec profils \u00ab sub-\u00a0mononucl\u00e9osomiques \u00bb (qui poss\u00e8dent des fragments de ctDNA<\/i> de 167pb et de plus petite taille en proportion importante \u00bb) (figure 1<\/strong>).<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0: graphique de densit\u00e9 de la distribution des tailles de fragments de cfDNA daans la cohorte de maladie de Hodgkin.<\/p><\/div>\n

Les auteurs mettent en \u00e9vidence que les individus porteurs d\u2019une forme submono-nucl\u00e9osomale ont une forme plus avanc\u00e9e de la maladie, et des facteurs classique de mauvais pronostic (sympt\u00f4me B, VS, etc.). Cette association significative se traduit par une survie sans progression inf\u00e9rieure par rapport au groupe dont le profil est mono-nucl\u00e9osomal (figure 2). D\u2019un point de vue de la g\u00e9nomique, ces diff\u00e9rences de profil se retrouvent \u00e9galement dans la charge mutationnelle et les hypermutations somatiques (de fr\u00e9quence plus \u00e9lev\u00e9e dans le groupe sub-mononucl\u00e9osomal).<\/p>\n

D\u2019un point de vue biologique, et apr\u00e8s analyse des tumeurs elle-m\u00eame, il appara\u00eetrait que les micro-
\nenvironnements respectifs de ces profils de fragmentation sont diff\u00e9rents, bien que l\u2019analyse soit moins impressionnante que celle des facteurs pronostiques. L\u2019environnement semblerait plus immunosuppressif (dont les populations T-Reg) dans le groupe submononucl\u00e9osomal, tandis que le groupe mononucl\u00e9osomal aurait un profil plus cytotoxique.<\/p>\n

Au-del\u00e0 du profil de fragmentation, il existe une corr\u00e9lation (tr\u00e8s) faible entre la quantification de ctDNA\u00a0<\/i>(cf. encadr\u00e9) et le volume m\u00e9tabolique total (r=0.25). L\u2019association entre quantification du ctDNA<\/i> et sympt\u00f4mes\/facteurs de risque est \u00e9galement limit\u00e9e, il est cependant not\u00e9 une association forte avec les sympt\u00f4mes B et le risque pronostic du GHSH, cependant de nombreux facteurs qui composent le score ne sont pas du tout corr\u00e9l\u00e9es. Paradoxalement dans la figure pr\u00e9sent\u00e9e, le MTV n\u2019est pas significativement corr\u00e9l\u00e9 \u00e0 la quantification du ctDNA<\/i>, ce qui correspond bien \u00e0 l\u2019impression de la figure pr\u00e9c\u00e9dente de corr\u00e9lation tr\u00e8s faible.<\/p>\n

\u00ab Pour s\u2019y entendre sur le jargon mol\u00e9culaire du plasma \u00bb :<\/p>\n

\u2022 cfDNA : ADN circulant libre \u00ab total \u00bb,
\nissu de l\u2019apoptose de cellules originaires de tous les tissus humains. Quantification en pg\/mL par fluorom\u00e9trie le plus souvent ;<\/p>\n

\u2022 ctDNA : ADN circulant \u00ab tumoral \u00bb,
\nissue de l\u2019apoptose des cellules tumorales (une fraction du cfDNA seulement) ;<\/p>\n

\u2022 Quantification de l\u2019ADN circulant tumoral : c\u2019est quoi l\u2019hGE ? hGE\/mL
\n(Haploid Genome Equivalents)(3).
\nTechnique de quantification du g\u00e9nome tumoral dans le plasma : la fr\u00e9quence all\u00e9lique moyenne de la tumeur (moyenne des VAF\/fr\u00e9quences all\u00e9liques des mutants propres de la tumeur) est multipli\u00e9e par la concentration en cfDNA (pg\/mL) et divis\u00e9e par 3.3 (3.3pg, poids approximatif d\u2019un g\u00e9nome haplo\u00efde ; cette unit\u00e9 permet de s\u2019affranchir de l\u2019assomption de diplo\u00efdie de la tumeur).<\/p>\n

Pour finir sur une note plus translationnelle, les auteurs mettent en \u00e9vidence que la concentration en ctDNA<\/i> au diagnostic est un marqueur pronostique dans la pathologie, avec un seuil \u00e0 650 hGE\/mL (Haploid Genome Equivalents<\/i>). Ce seuil est valid\u00e9 dans leur cohorte de validation interne, mais n\u2019est pas valid\u00e9 sur une cohorte externe, et reste ind\u00e9pendant en analyse multivari\u00e9e du risque clinico-biologique initial ou du TMTV.<\/p>\n

Enfin, l\u2019analyse dynamique de la d\u00e9tection du ctDNA<\/i>, combin\u00e9e aux donn\u00e9es int\u00e9rimaires de TEP, am\u00e9liore de fa\u00e7on tr\u00e8s importante la sp\u00e9cificit\u00e9 et donc la valeur pr\u00e9dictive positive. En effet sur les donn\u00e9es de TEP interm\u00e9diaire (TEPi), la SSP \u00e0 2 ans avec un TEP interm\u00e9diaire positif est \u00e0 50%, tandis que la SSP \u00e0 2 ans avec un TEPi positif et un marqueur mol\u00e9culaire (MR) positif est bien plus d\u00e9favorable \u00e0 moins de 20%. Cependant de fa\u00e7on assez inattendue, les patients, avec un marqueur mol\u00e9culaire positif mais une tep interm\u00e9diaire n\u00e9gative, ont exactement le m\u00eame devenir que les patients sans marqueur mol\u00e9culaire positif interm\u00e9diaire. Cette absence de diff\u00e9rence pose la question de la sp\u00e9cificit\u00e9 du marqueur mol\u00e9culaire choisi sur les \u00e9chantillons au diagnostic comme \u00e9tant vraiment \u00ab sp\u00e9cifiques \u00bb\u00a0de la tumeur.<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Ces r\u00e9sultats viennent joliment compl\u00e9ter l\u2019\u00e9tude prospective r\u00e9cente publi\u00e9e par Vincent Camus dans la m\u00eame pathologie, dans laquelle le focus mutationnel \u00e9tait au premier plan(2)<\/sup>. En effet, l\u2019\u00e9quipe nous rapporte des r\u00e9sultats extr\u00eamement int\u00e9ressant de trois versants de l\u2019histoire du cfDNA <\/i>dans la maladie de Hodgkin :<\/p>\n

    \n
  • une histoire du caract\u00e8re pronostique du ctDNA<\/i> au diagnostic ;<\/li>\n
  • une histoire de caract\u00e9ristiques biologiques diff\u00e9rentes de tumeurs qui ont des profils de fragmentation du cfDNA<\/i>diff\u00e9rents (sans avoir aucune id\u00e9e du pourquoi cependant !) ;<\/li>\n
  • une histoire de la valeur de la r\u00e9ponse mol\u00e9culaire par cfDNA<\/i>, dont les caract\u00e9ristiques doivent \u00eatre d\u00e9taill\u00e9es.<\/li>\n<\/ul>\n

    Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

    \u00c0 mi-chemin entre la bio-informatique et la bio-statistique, la recherche de facteurs pr\u00e9dictifs de diagnostic ou de pronostic de survie, notamment parmi les biomarqueurs de type ADN, ARN ou prot\u00e9iques, est un vaste domaine multidisciplinaire. Celle-ci est en vogue depuis une dizaine d\u2019ann\u00e9es au moins, et continue de s\u2019acc\u00e9l\u00e9rer avec les techniques de s\u00e9quen\u00e7ages, la puissance de calculs des processeurs d\u2019ordinateurs et les outils de machine learning<\/i>. Bien que d\u00e9cri\u00e9e par certains scientifiques, elle est devenue r\u00e9ellement indispensable aujourd\u2019hui pour tenter de d\u00e9terminer, avec plus de rapidit\u00e9 et de pr\u00e9cision, le sort des patients et pouvoir l\u2019anticiper. Nous ne sommes plus dans une perspective d\u2019avenir mais bel et bien dans le temps pr\u00e9sent.<\/p>\n

    Ici les auteurs ne d\u00e9voilent malheureusement pas les outils et techniques utilis\u00e9s pour leurs recherches, et comme d\u00e9crit plus haut, aucun profil g\u00e9n\u00e9tique n\u2019est v\u00e9ritablement ressorti de leurs analyses. Cependant, les chercheurs ont r\u00e9ussi \u00e0 identifier deux profils g\u00e9n\u00e9tiques ou \u00ab fragmentomes \u00bb : \u00ab mononucl\u00e9osomiques \u00bb et \u00ab sub-mononucl\u00e9osomiques \u00bb. Il aurait \u00e9t\u00e9 appr\u00e9ciable d’avoir un descriptif comparatif entre ces deux profils de malades afin de mieux cerner les r\u00e9sultats trouv\u00e9s sur la survie sans progression (SSP) des 215 patients \u00e9tudi\u00e9s, autrement dit une analyse multivari\u00e9e avec ajustements, si n\u00e9cessaires, pour estimer sans biais la moins bonne survie des patients du groupe sub-mononucl\u00e9osomique. Les autres r\u00e9sultats sont remarquables. En effet, de nombreux r\u00e9sultats annexes permettent de comprendre le profil de ces patients, notamment un nombre de mutations significativement plus \u00e9lev\u00e9 globalement dans le groupe sub-mononucl\u00e9osomique.<\/p>\n

    L\u2019autre r\u00e9sultat majeur est celui sur la concentration en ctDNA<\/i>, avec une recherche du meilleur seuil bas\u00e9 sur le test de log-rank, plut\u00f4t que d\u2019utiliser d\u2019autres outils comme les courbes ROC temps-d\u00e9pendantes, pour ne citer que la m\u00e9thode la plus courante. On attend les r\u00e9sultats sur une cohorte de validation externe en plus de l\u2019interne pour renforcer des r\u00e9sultats multivari\u00e9s obtenus et attester du pouvoir pr\u00e9dictif de cette donn\u00e9e. Concernant les r\u00e9sultats sur les TEP, il n\u2019est effectivement pas inutile de pr\u00e9ciser que les comparaisons effectu\u00e9es sur la SSP (de nouveau) donnent sans aucun doute une tr\u00e8s bonne valeur de sp\u00e9cificit\u00e9 (sup\u00e9rieure \u00e0 85%). Cependant, parall\u00e8lement, la sensibilit\u00e9 laisse \u00e0 d\u00e9sirer (autour de 50% voire moins apr\u00e8s association avec un marqueur mol\u00e9culaire). Le caract\u00e8re potentiellement discriminant de ce param\u00e8tre-l\u00e0 sur la SSP est vraiment tr\u00e8s discutable car mis \u00e0 mal par cette mauvaise valeur de sensibilit\u00e9.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    R\u00e9f\u00e9rences :\u00a0<\/strong><\/p>\n

    Cynthia Sanchez,\u00a0 <\/span>Benoit Roch, Thibault Mazard, Philippe Blache, Zahra Al Amir Dache, Brice Pastor,\u00a0 <\/span>Ekaterina Pisareva, Rita Tanos, and Alain R. Thierry. <\/b>Circulating nuclear DNA structural features, origins, and complete size profile revealed by fragmentomics JCI 2021. <\/i><\/p>\n

    Vincent Camus, Mathieu Viennot, Justine Lequesne et al. <\/b>Targeted genotyping of circulating tumor DNA for classical Hodgkin lymphoma monitoring: a prospective study. Haematologica 2021.<\/i><\/p>\n

    Scherer F, Kurtz DM, Newman AM, et al. <\/b>Distinct biological subtypes and patterns of genome evolution in lymphoma revealed by circulating tumor DNA. Sci Transl Med. 2016 .<\/i><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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