Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n
L\u2019\u00e9tude SHINE est une \u00e9tude de phase 3,\u00a0randomis\u00e9e, pour les patients atteints de LCM non ant\u00e9rieurement trait\u00e9s, de stade II \u00e0 IV, de >64 ans sans intention d\u2019intensification th\u00e9rapeutique. La randomisation \u00e9tait effectu\u00e9e sur le score sMIPI (faible, interm\u00e9diaire ou haut). Les deux bras de traitements (1:1) \u00e9taient R-Bendamustine [90mg\/m\u00b2]\u00a0(RB)x6 cycles puis rituximab tous les deux mois durant 2 ans, avec ou sans (placebo) de l\u2019ibrutinib \u00e0 560mg\/j jusqu\u2019\u00e0 progression ou toxicit\u00e9. Le crit\u00e8re d\u2019analyse principal \u00e9tait l\u2019am\u00e9lioration de la survie sans progression.<\/p>\n
R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n
Sur le flowchart<\/i> de la figure 1<\/strong>, 523 patients ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s en 18 mois, soit un patient\/jour, ce qui est une prouesse en soit compte-tenu de la raret\u00e9 de cette h\u00e9mopathie (183 sites ouverts). Les r\u00e9sultats sont matures pour l\u2019interpr\u00e9tation avec un suivi m\u00e9dian de plus de 7 ans. Concernant les populations \u00e9tudi\u00e9es, les caract\u00e9ristiques des patients et des pathologies \u00e9taient rigoureusement identiques. On peut noter un statut TP53<\/i> mut\u00e9 dans 10% des patients test\u00e9s (mais faible exhaustivit\u00e9 de l\u2019information). De la m\u00eame fa\u00e7on, les formes plus agressives \u00ab blasto\u00efdes \u00bb ou pl\u00e9omorphiques repr\u00e9sentaient environ 10% des effectifs, avec un tiers de masses \u00ab bulkys \u00bb (>= 5cm). Ce flow-chart<\/i> est instructif \u00e0 plusieurs \u00e9gards, en particulier sur la toxicit\u00e9 du bras\u00a0ibrutinib : la dur\u00e9e de prise d\u2019ibrutinib a \u00e9t\u00e9 de 24 mois tandis que les patients du bras placebo ont poursuivi leur traitement durant 10 mois de plus (34m). Par ailleurs, les arr\u00eats de traitement ont \u00e9t\u00e9 quasiment le double pour toxicit\u00e9 dans le bras ibrutinib (103\/220) par rapport au bras de r\u00e9f\u00e9rence (63\/201).<\/p>\n Figure 1\u00a0: flowchart de l\u2019\u00e9tude SHINE.<\/p><\/div>\n En termes d\u2019efficacit\u00e9, le bras RB-Ibrutinib (RB-I) d\u00e9montre une am\u00e9lioration de la survie sans progression soutenue dans le temps (figure 2<\/strong>), Figure 2\u00a0:\u00a0survie sans progression de l\u2019\u00e9tude SHINE.<\/p><\/div>\n Le temps jusqu\u2019au traitement suivant est bien entendu plus favorable au bras exp\u00e9rimental (HR=0.48). En termes de toxicit\u00e9, l\u2019association a \u00e9t\u00e9 plus toxique en fr\u00e9quence et en intensit\u00e9 que le bras Placebo, en particulier sur les cytop\u00e9nies, les troubles digestifs et cutan\u00e9s. Bien entendu, on retrouve \u00e9galement les toxicit\u00e9s d\u00e9sormais bien connues de l\u2019ibrutinib (14% d\u2019AC\/FA vs. <\/i>6.5%) et 43% de saignements (vs.<\/i> 21%).<\/p>\n En survie globale, avec plus de 7 ans de suivi, aucune diff\u00e9rence n\u2019est not\u00e9e. Les causes de mort sont r\u00e9parties diff\u00e9remment entre les bras : 11% de d\u00e9c\u00e8s sont reli\u00e9s aux TEAEs (\u00e9v\u00e8nements ind\u00e9sirables graves des traitements \u00e9mergents) dans le bras BR-I contre 6% dans le bras contr\u00f4le, tandis que la mortalit\u00e9 due au lymphome est de 11% dans le bras exp\u00e9rimental (vs. <\/i>21% dans le bras contr\u00f4le).<\/p>\n \u00c9tude de grande ampleur ayant d\u00e9montr\u00e9 son objectif primaire d\u2019am\u00e9lioration de la survie sans progression chez les patients atteints de LCM non ant\u00e9rieurement trait\u00e9s. Il reste \u00e0 s\u2019interroger sur la place dans nos pratiques au quotidien avec plusieurs questions :<\/p>\n le bras R-CHOP avec la maintenance sans limite de temps (vs. <\/i>2 ans dans SHINE) avait rapport\u00e9 une SSP de 5 ans et demi depuis la 2\u00e8me<\/sup> randomisation, mais une SSP de 2 ans seulement pour le groupe global depuis l\u2019induction rendant la comparaison complexe avec l\u2019essai SHINE. Il semblerait cependant que le bras de r\u00e9f\u00e9rence choisi dans SHINE soit v\u00e9ritablement efficace ;<\/p>\n la diff\u00e9rence de SSP entre les deux est d\u2019environ 2 ans, ce qui est tr\u00e8s similaire \u00e0 la dur\u00e9e de SSP rapport\u00e9e par nos coll\u00e8gues britaniques pour les patients atteints de LCM en 2\u00e8me<\/sup> ligne et trait\u00e9s par BTKi (Rule et al<\/i>. Haematologica<\/i>2019) ;<\/p>\n la question du gain en survie globale a \u00e9t\u00e9 pos\u00e9e, cependant, nous sommes d\u00e9j\u00e0 \u00e0 7 ans de suivi sans un fr\u00e9missement d\u2019\u00e9cart entre les courbes ;<\/p>\n la toxicit\u00e9 du bras exp\u00e9rimental est un vrai sujet d\u2019inqui\u00e9tude. La surtoxicit\u00e9 de l\u2019ibrutinib associ\u00e9 avec une immunochimioth\u00e9rapie avait d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 not\u00e9e dans l\u2019essai de phase Ib BIBLOS (NCT02055924). De plus, ces r\u00e9sultats de toxicit\u00e9 sont ceux d\u2019une population s\u00e9lectionn\u00e9e qui a \u00e9t\u00e9 amen\u00e9e \u00e0 stopper le traitement par ibrutinib dans 40% des cas pour des raisons autres que la progression et la surmortalit\u00e9 li\u00e9es aux effets secondaires ne peut pas \u00eatre compl\u00e8tement \u00e9cart\u00e9e.<\/p>\n Au total, cette association semble int\u00e9ressante dans une population de LCM tr\u00e8s s\u00e9lectionn\u00e9s, avec une surveillance accrue des effets secondaires ; cependant les autorit\u00e9s r\u00e9gulatrices valideront-elles une association dont le seul b\u00e9n\u00e9fice est la SSP, avec un gain qui, d\u2019un point de vue arithm\u00e9tique, semble similaire \u00e0 celui d\u2019un traitement s\u00e9quentiel R-Chimio puis ibrutinib ?<\/p>\n Cet essai baptis\u00e9 SHINE coche toutes les cases du gold-standard<\/i> des essais cliniques de phase 3 : randomis\u00e9 (avec stratification sur le score MIPI dans notre cas), R-Bendamustine (BR) avec traitement (ibrutinib donc) versus<\/i> placebo et, tr\u00e8s important, r\u00e9alis\u00e9 en double-aveugle. Le crit\u00e8re principal \u00e9tait la survie sans progression (SSP) et 523 patients ont \u00e9t\u00e9 inclus al\u00e9atoirement dans les deux bras avec un ratio 1:1 (261 avec ibrutinib et 262 avec placebo). Les caract\u00e9ristiques des patients sont, comme attendu, comparables entre les deux bras, m\u00eame en ce qui concerne les mutations TP53 et l\u2019\u00e9paisseur de la LCM. Le nombre d\u2019individus ayant b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 d\u2019au moins une dose de rituximab en maintenance \u00e9tait \u00e9galement comparable entre les deux groupes. \u00c0 partir de tous ces \u00e9l\u00e9ments, qui nous indiquent leur bien-fond\u00e9 quant \u00e0 la r\u00e9duction des biais au maximum, on peut lire et interpr\u00e9ter les r\u00e9sultats sans trop se pr\u00e9occuper de la l\u00e9gitimit\u00e9 de cet essai.<\/p>\n L\u2019information majeure est que le crit\u00e8re principal est atteint, avec un gain de 2.3 ans en m\u00e9diane de SSP en faveur du bras ibrutinib, avec un hazard-ratio (HR) \u00e9gal \u00e0 0.75 [IC de 95% : 0.59-0.96]. Ce gain se retrouve particuli\u00e8rement dans la sous-population de patients \u00e0 risque MIPI interm\u00e9diaire, qui est aussi la plus repr\u00e9sent\u00e9e dans cette population de patients leuc\u00e9miques – il faut le souligner. Contrat rempli, mais pas forc\u00e9ment pour une partie des crit\u00e8res secondaires. On constate \u00e9galement une meilleure time to next treatment<\/i> pour l\u2019ibrutinib, avec un HR estim\u00e9 \u00e0 0.48, un risque divis\u00e9 par deux, ce qui est \u00e9galement un tr\u00e8s bon point. \u00c0 noter qu\u2019en proportion, un second traitement par ibrutinib a \u00e9t\u00e9 propos\u00e9 \u00e0 38.7% des patients du bras placebo qui ont switch\u00e9 de traitement contre 11% pour le bras ibrutinib. On peut l\u00e9gitimement supposer que cela puisse avoir un impact b\u00e9n\u00e9fique sur la survie globale, qui reste \u00e0 d\u00e9montrer.<\/p>\n D\u2019apr\u00e8s le flowchart<\/i>, la dur\u00e9e du traitement par placebo a \u00e9t\u00e9 plus longue avec 39 mois en dur\u00e9e m\u00e9diane versus<\/i> 24 mois pour le bras ibrutinib, probablement d\u00fb \u00e0 la toxicit\u00e9 av\u00e9r\u00e9e de la mol\u00e9cule analys\u00e9e, son point faible majeur. On notera beaucoup plus d\u2019\u00e9v\u00e9nements de saignements et de fibrillations auriculaires dans notre bras exp\u00e9rimental. Sachant que les courbes de survie globale et que les taux de r\u00e9ponse globale (ou ORR) sont \u00e9quivalents entre les deux bras, cela devrait g\u00e9n\u00e9rer beaucoup de d\u00e9bat sur l\u2019\u00e9quilibre de la balance b\u00e9n\u00e9fice\/risque, en effet, le gain de l\u2019ibrutinib se situerait logiquement au niveau de l\u2019incidence de rechute. Apr\u00e8s un bref calcul, il y a deux fois et demi plus de progressions de la maladie dans le bras placebo. Quelques analyses et graphiques suppl\u00e9mentaires exploratoires sur cet endpoint<\/i> d\u2019int\u00e9r\u00eat (bien que non pr\u00e9vu dans le protocole) permettrait de clarifier les discussions.<\/p>\n R\u00e9sultats de l\u2019essai de phase 3 \u00ab SHINE \u00bb, association de l\u2019ibrutinib au rituximab et \u00e0 la bendamustine avec une maintenance par rituximab pour le traitement du lymphome \u00e0 cellules […]<\/p>","protected":false},"author":2,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[3,24],"tags":[341],"ppma_author":[442],"class_list":["post-16361","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-decryptage-congres","category-les-lymphomes","tag-eha-2022","author-marion"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":442,"user_id":2,"is_guest":0,"slug":"marion","display_name":"HematoStat.net (M)","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/favicon-hematoStat.png"},"first_name":"HematoStat.net (M)","last_name":"","user_url":"","description":""}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16361","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16361"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16361\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16361"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=16361"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=16361"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=16361"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
\navec une survie sans progression m\u00e9diane allong\u00e9e de 2.3 ans (6.7 vs. <\/i>4.4 ann\u00e9es), traduisant une r\u00e9duction du risque de rechute\/d\u00e9c\u00e8s de 25%. Les analyses de sous-groupes vont bon train, et s\u2019il est difficile de d\u00e9duire une pratique d\u2019analyses de sous-groupes, on remarque que les groupes les moins favorables semblent tirer un b\u00e9n\u00e9ficie moins \u00e9vident du bras exp\u00e9rimental (MIPI haut-risques, histologies agressives et anomalies de TP53<\/i> en particulier).
\nDe fa\u00e7on tr\u00e8s \u00e9tonnante, il n\u2019y avait pas de diff\u00e9rence de taux de r\u00e9mission globale (90% vs. <\/i>89%) ou compl\u00e8te (66% vs. <\/i>58%) entre les bras RB-I et RB, respectivement.<\/p>\nQuels impacts sur les connaissances et les pratiques\u00a0cliniques ?<\/h3>\n
Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n
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