{"id":16501,"date":"2023-01-16T09:34:00","date_gmt":"2023-01-16T08:34:00","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16501"},"modified":"2024-01-02T10:38:35","modified_gmt":"2024-01-02T09:38:35","slug":"deux-nouvelles-drogues-avec-des-mecanismes-daction-differents-un-nouvel-espoir-pour-les-patients-double-et-triple-exposes-refractaires","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/deux-nouvelles-drogues-avec-des-mecanismes-daction-differents-un-nouvel-espoir-pour-les-patients-double-et-triple-exposes-refractaires\/","title":{"rendered":"Deux nouvelles drogues avec des m\u00e9canismes d\u2019action diff\u00e9rents, un nouvel espoir pour les patients \u00ab double et triple expos\u00e9s\/r\u00e9fractaires \u00bb"},"content":{"rendered":"

Premiers r\u00e9sultats d\u2019une \u00e9tude de phase 1\/2 et de l\u2019expansion de cohorte \u00e9valuant le MS-553, un nouvel inhibiteur de PKC tr\u00e8s s\u00e9lectif chez des patients atteints de LLC et lymphome lymphocytique.<\/p>\n

Initial results from a phase 1\/2 dose escalation and expansion study evaluating MS-553, a novel and selective PKC inhibitor, in patients with CLL\/LL.<\/i><\/p>\n

D\u2019apr\u00e8s la communication orale de James S Blachly et al<\/i>. Abstract #963, ASH 2022.<\/p>\n

NX-2127-001, 1\u00e8re<\/sup> \u00e9tude chez l\u2019homme du NX-2127, une prot\u00e9ine degrader ciblant la Bruton tyrosine kinase, chez des patients avec une LLC en rechute ou r\u00e9fractaires ou avec d\u2019autres h\u00e9mopathies B malignes.<\/p>\n

NX-2127-001, a first-in-human trial of NX-2127, a Bruton\u2019s tyrosine kinase protein degrader, in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia
\nand B-cell malignancies.<\/i><\/p>\n

D\u2019apr\u00e8s la communication d\u2019Anthony Mato <\/i>et al<\/i>. Abstract #965, ASH 2022.<\/p>\n

 <\/p>\n

Contexte des \u00e9tudes<\/h3>\n

Les mol\u00e9cules ciblant la Bruton tyrosine kinase (BTK), un \u00e9l\u00e9ment cl\u00e9 de la voie de signalisation du BCR jouant un r\u00f4le important dans la gen\u00e8se de la LLC, ont une efficacit\u00e9 importante et ont consid\u00e9rablement chang\u00e9 la prise en charge de cette pathologie en moins d\u2019une d\u00e9cade. Toutefois, sous la pression de leur utilisation sont apparues des mutations de BTK avec les inhibiteurs covalents (iBTKc) d\u2019abord puis non covalents (iBTKnc), entrainant des r\u00e9sistances aux traitements et une progression de la maladie. Les patients ayant re\u00e7u un ou des iBTKc et nc et du v\u00e9n\u00e9toclax (un inhibiteur de BCL2, iBCL2) sont appel\u00e9s double ou triple expos\u00e9s\/r\u00e9fractaires et sont dans une impasse th\u00e9rapeutique. C\u2019est pourquoi, il \u00e9tait important de d\u00e9velopper des drogues avec de nouveaux m\u00e9canismes d\u2019action ciblant la voie du BCR.<\/p>\n

Deux mol\u00e9cules ont retenu notre attention :\u00a0<\/span><\/p>\n

le MS-553, un inhibiteur tr\u00e8s s\u00e9lectif non covalent de la prot\u00e9ine kinase C (PKC) \u03b2. La PKC\u03b2 est une mol\u00e9cule situ\u00e9e imm\u00e9diatement en aval de BTK et de la phospholipase \u03b22 (PLC\u03b32) dans la voie de signalisation du BCR 1. Ces deux prot\u00e9ines \u00e9tant le plus souvent le si\u00e8ge de mutations acquises conf\u00e9rant une r\u00e9sistance aux iBTK, cibler PKC\u03b2 permet de s\u2019en affranchir (abstract #963<\/b>) ;\u00a0<\/span><\/p>\n

le NX-2127, petite mol\u00e9cule chim\u00e9rique comportant un \u00e9l\u00e9ment ciblant la BTK et le facteur de transcription IKZF3 et un liguant de\u00a0l\u2019ubiquitine ligase permettant d\u2019induire sa destruction par le prot\u00e9asome (2)<\/sup>. Il s\u2019agit d\u2019une nouvelle famille de m\u00e9dicament appel\u00e9e PROTAC (proteolysis-targeting chimeras<\/i>) ou BTK degrader<\/i> dont l\u2019activit\u00e9 immunomodulatrice peut surmonter la r\u00e9sistance aux iBTKc et nc et aux iBCL2 (abstract #965<\/b>).\u00a0<\/span><\/p>\n

Objectifs des \u00e9tudes<\/h3>\n

Ces deux essais sont des phases pr\u00e9coces 1\/2 comportant plusieurs parties : phase d\u2019escalade de dose r\u00e9alis\u00e9e selon un sch\u00e9ma classique 3+3 et phase d\u2019expansion s\u2019adressant le plus souvent \u00e0 diff\u00e9rentes cohortes comportant de petites effectifs (patients en rechute\/r\u00e9fractaires -R\/R- en monoth\u00e9rapie, en association et patients en 1\u00e8re<\/sup> ligne en association). Il est assez difficile de s\u2019y retrouver\u2026<\/p>\n

Dans le 1er<\/sup> essai, le MS-553 est donn\u00e9 par voie orale en continu en monoth\u00e9rapie dans la cohorte A chez des patients LLC R\/R, en association avec acalabrutinib (cohorte B) ou v\u00e9n\u00e9toclax + anticorps anti CD-20 (cohorte C) (figure 1A<\/b>). L\u2019objectif principal \u00e9tait d\u2019\u00e9valuer la tol\u00e9rance du MS-553, les objectifs secondaires incluaient la dur\u00e9e de r\u00e9ponse, la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG), la tol\u00e9rance et pharmacodynamie.\u00a0<\/span><\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"

Figure 1A\u00a0: sch\u00e9ma de l’\u00e9tude (MS-553).<\/p><\/div>\n

La seconde \u00e9tude, multicentrique, 1\u00e8re <\/sup>administration chez l\u2019homme avait pour but d\u2019\u00e9valuer la\u00a0tol\u00e9rance et l\u2019efficacit\u00e9 pr\u00e9liminaire du NX-2127 chez des patients LLC R\/R. Le sch\u00e9ma de l\u2019\u00e9tude est repr\u00e9sent\u00e9 figure 1B<\/b>. Le traitement \u00e9tait donn\u00e9 par voir orale une fois par jour \u00e0 la dose de 100, 200 ou 300mg.<\/p>\n

\"\"

Figure 1B\u00a0: sch\u00e9ma de l’\u00e9tude (NX-2127).<\/p><\/div>\n

R\u00e9sultats des \u00e9tudes<\/h3>\n

Les 43 patients trait\u00e9s par MK-553 avaient re\u00e7u en moyenne 4 lignes de traitements ant\u00e9rieurs (range 1-12) pour la cohorte A, 2 (range 0-2) pour la cohorte B et 0,5 (range (0-2) pour la cohorte C. Dans la cohorte A, 92% des patients avaient re\u00e7u un iBTK, 51% du v\u00e9n\u00e9toclax et 41% les deux. Sur le plan biologique, 72% des patients avaient une statut IGHV<\/i> non mut\u00e9s, 53% une del(17)p ou mutation de TP53<\/i> et 60% une mutation de BTK<\/i> ou PLC\u03b32. Jusqu\u2019ici, une dose de toxicit\u00e9 limitante a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e (insuffisance r\u00e9nale de grade 3). La majorit\u00e9 des effets ind\u00e9sirables (EI) \u00e9taient de grade 1 ou 2 et sont r\u00e9sum\u00e9s dans la figure 2<\/b>.\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"

Figure 2A\u00a0: principaux effets ind\u00e9sirables (MK-553).<\/p><\/div>\n

Aucun saignement de grade \u2265 3 ou AC\/FA n\u2019a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9. La dose de 250mg\/j a \u00e9t\u00e9 retenue. Parmi les 23 patients LLC R\/R \u00e9valuables trait\u00e9s en monoth\u00e9rapie, 6 \u00e9taient en r\u00e9ponse partielle (RP) et 5 en RP avec lymphocytose soit un taux de r\u00e9ponse de 48% et 11 \u00e9taient en maladie stable.\u00a0<\/span><\/p>\n

Les 36 patients inclus dans le 2\u00e8me <\/sup>essai avaient re\u00e7u en moyenne 4 lignes de traitement au pr\u00e9alable (range 2-11). En ce qui concerne la population LLC (n=23), tous avaient eu un iBTK, 18 avaient aussi eu du v\u00e9n\u00e9toclax et 7 \u00e9taient triples r\u00e9fractaires. Ils pr\u00e9sentaient les caract\u00e9ristiques suivantes : 23,5% IGHV<\/i> non mut\u00e9s, 17,6% alt\u00e9ration de TP53.<\/i> Parmi les 14 test\u00e9s, il a \u00e9t\u00e9 mis en \u00e9vidence des mutations de BTK (24% C481, 19% L528W, 14% T474, 5% V416) et BCL2 (19%). Les EI sont r\u00e9sum\u00e9s dans la figure 2B<\/b>, 1 patient a pr\u00e9sent\u00e9 une toxicit\u00e9 (troubles cognitifs) \u00e0 la dose de 300mg. Sur les 15 patients LLC \u00e9valuables, le taux de r\u00e9ponse globale \u00e9tait de 33% avec un suivi m\u00e9dian de 5, 6 mois (range : 0,3 \u00e0 15,7) : 5 patients en RP, 5 en maladie stable, 2 en progression et 3 non \u00e9valuables ; 14\/23 sont toujours sous traitement. Des r\u00e9ponses ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es m\u00eame chez les patients doubles r\u00e9fractaires (iBTK\/BCL2) et qui avaient progress\u00e9 sous iBTKnc.<\/p>\n

\"\"

Figure 2B\u00a0: principaux effets ind\u00e9sirables (NX-2127).<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Ces r\u00e9sultats, bien que tr\u00e8s pr\u00e9liminaires encore (petites cohortes et peu de recul), sont tr\u00e8s encourageants car ils montrent que ces mol\u00e9cules sont efficaces chez des patients quasi en impasse th\u00e9rapeutique car d\u00e9j\u00e0 lourdement trait\u00e9s et\/ou pr\u00e9sentant des mutations de BTK\/PLC\u03b32\/TP53 d\u2019une part ; avec des profils de tol\u00e9rance acceptables d\u2019autre part. Il est encore trop t\u00f4t pour savoir comment cela va impacter notre pratique dans les prochaines ann\u00e9es, il est n\u00e9cessaire de conforter ces r\u00e9sultats avant de d\u00e9terminer la place de ces nouvelles mol\u00e9cules dans l\u2019algorithme de d\u00e9cision.\u00a0<\/span><\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Ces 2 essais appellent des commentaires assez g\u00e9n\u00e9raux \u00e0 la fois sur les m\u00e9thodologies utilis\u00e9es et sur les modalit\u00e9s de pr\u00e9sentation.<\/p>\n

On s\u2019\u00e9tonne que le m\u00e9dicament soit d\u2019embl\u00e9e test\u00e9 en association dans 2 des cohortes pour le premier m\u00e9dicament (MK-553).<\/p>\n

L\u2019objectif \u00ab classique \u00bb d\u2019une escalade de dose d\u2019un m\u00e9dicament anticanc\u00e9reux dans le cadre d\u2019un essai de phase 2 est de d\u00e9terminer la DMT (Dose Maximal Tol\u00e9r\u00e9e). On aimerait savoir dans les 2 essais comment a priori<\/i> cette DMT est d\u00e9finie (type de toxicit\u00e9 d\u2019organe, % de toxicit\u00e9 acceptable).<\/p>\n

La m\u00e9thode d\u2019escalade de dose est comment dans la quasi-totalit\u00e9 des essais des m\u00e9dicaments anti-canc\u00e9reux un 3+3. Cette m\u00e9thode, sans m\u00e9moire – les donn\u00e9es des patients des cohortes ant\u00e9rieures \u00e0 la derni\u00e8re ne rentrent pas dans le processus de d\u00e9cision d\u2019escalade de dose \u2013 est ancienne (les ann\u00e9es 60) et probablement l\u2019une des moins robuste pour l\u2019estimation de la DMT. D\u2019innombrables m\u00e9thodologies ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9es par les biostatisticiens, permettant \u00e0 la fois une meilleure estimation de la DMT, un nombre de patient \u00e0 inclure plus faible, voire m\u00eame une estimation conjointe de la toxicit\u00e9 et de l\u2019efficacit\u00e9.<\/p>\n

On ne peut que se r\u00e9f\u00e9rer \u00e0 une papier r\u00e9cent publi\u00e9 dans \u00ab Annals of Oncology<\/i> \u00bb dont voici un extrait \u00ab Defining a single recommended phase II dose based on toxicity may define doses that are neither the most effective nor the best tolerated. MDICT recommendations address the need for robust non-clinical data which are needed to inform trial design, as well as an expert team including statisticians and pharmacologists. The protocol must be flexible and adaptive, with clear definition of all endpoints. Health authorities should be consulted early and regularly. Strategies such as randomization, intrapatient dose escalation, and real-world eligibility criteria are encouraged whereas serial tumor sampling is discouraged in the absence of a strong rationale and appropriately validated assay. Endpoints should include consideration of all longitudinal toxicity. The phase I dose escalation trial should define the recommended dose range for later testing in randomized phase II trials, rather than a single recommended phase II dose, and consider scenarios where different populations may require different dosages\u201d<\/i><\/p>\n

On ne saurait mieux dire !<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences\u00a0<\/b><\/p>\n

1 Gu D. et al, <\/b>J Hematol Oncol<\/i>. 2021; 14(1)40.<\/i><\/p>\n

2 Montoya S. et al, <\/b>ASH 2022 #750<\/i>.<\/i><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Premiers r\u00e9sultats d\u2019une \u00e9tude de phase 1\/2 et de l\u2019expansion de cohorte \u00e9valuant le MS-553, un nouvel inhibiteur de PKC tr\u00e8s s\u00e9lectif chez des patients atteints de LLC et lymphome […]<\/p>","protected":false},"author":9,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[379,3],"tags":[],"ppma_author":[504,451],"class_list":["post-16501","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ash-2022","category-decryptage-congres","author-cecile-tomowiak","author-vincent-levy"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":504,"user_id":0,"is_guest":1,"slug":"cecile-tomowiak","display_name":"C\u00e9cile TOMOWIAK","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/Capture-decran-2024-11-12-a-10.28.11.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/Capture-decran-2024-11-12-a-10.28.11.png"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":""},{"term_id":451,"user_id":9,"is_guest":0,"slug":"vincent-levy","display_name":"Vincent LEVY","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/Capture-decran-2021-05-07-a-13.21.23.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/Capture-decran-2021-05-07-a-13.21.23.png"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":"H\u00e9matologue, PU, PH en Pharmacie Clinique.
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\r\nLiens d'int\u00e9r\u00eat au 01\/01\/2023: <\/strong> Abbvie, AstraZeneca, Janssen.
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