{"id":16508,"date":"2023-01-16T09:40:50","date_gmt":"2023-01-16T08:40:50","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16508"},"modified":"2024-01-02T10:38:16","modified_gmt":"2024-01-02T09:38:16","slug":"une-triplette-de-duree-fixe-en-1ere-ligne-pour-les-patients-graves","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/une-triplette-de-duree-fixe-en-1ere-ligne-pour-les-patients-graves\/","title":{"rendered":"Une triplette de dur\u00e9e fixe en 1\u00e8re ligne pour les patients graves"},"content":{"rendered":"

Actualisation des r\u00e9sultats d\u2019une \u00e9tude de phase 2 multicentrique associant acalabrutinib, v\u00e9n\u00e9toclax, obinutuzumab (AVO) dans une population de patients non pr\u00e9c\u00e9demment trait\u00e9s et avec une leuc\u00e9mie lympho\u00efde
\nchronique (LLC) \u00e0 haut risque.<\/p>\n

Updated results from a multicenter, phase 2 study of Acalabrutinib, Venetoclax, Obinutuzumab (AVO) in a population of previously untreated patients with CLL enriched for high-risk disease.\u00a0<\/span><\/i><\/p>\n

D\u2019apr\u00e8s la communication orale de Christine E Ryan et al<\/i>. Abstract #344, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019association v\u00e9n\u00e9toclax (V) et
\nobinutuzumab (O) est un traitement tr\u00e8s efficace de la LLC en 1\u00e8re<\/sup> ligne(1)<\/sup>. Il est sub-optimal chez les patients avec une LLC \u00e0 haut risque m\u00eame si la pr\u00e9sence d\u2019une del(17)p\u00a0reste un facteur pronostic p\u00e9joratif en termes de survie sans progression (SSP) ind\u00e9pendant en analyse multivari\u00e9e(2)<\/sup>. L\u2019ajout d\u2019ibrutinib, un inhibiteur de BTK (iBTK), \u00e0 VO chez ces patients graves a montr\u00e9 de tr\u00e8s bons r\u00e9sultats avec une SSP et survie globale (SG) estim\u00e9e \u00e0 95% \u00e0 2 ans(3)<\/sup>, une actualisation a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e \u00e0 l\u2019ASH (abstract #343<\/b>) : SSP \u00e0 3 ans de 80%, survie globale (SG) de 92,6%, la pr\u00e9sence d\u2019une del(17)p, d\u2019un caryotype complexe et d\u2019un statut IGVH non mut\u00e9 diminuent la SSP. Toutefois ces triplettes ne sont pas d\u00e9nu\u00e9es de toxicit\u00e9s notamment h\u00e9matologiques (> 50% de neutrop\u00e9nie de grade 3) et cardiaques (>10% AC\/FA), c\u2019est pourquoi les investigateurs de cet essai ont fait l\u2019hypoth\u00e8se qu\u2019une strat\u00e9gie de traitement \u00e0 dur\u00e9e fixe associant l\u2019acalabrutinib (A), un iBTK beaucoup plus s\u00e9lectif, \u00e0 VO pourrait \u00eatre efficace et mieux tol\u00e9r\u00e9.\u00a0<\/span><\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

AVO est une \u00e9tude de phase 2 multicentrique dans laquelle les patients jamais trait\u00e9s ont d\u2019abord \u00e9t\u00e9 inclus ind\u00e9pendamment de leur profil de risque g\u00e9n\u00e9tique (cohorte 1, r\u00e9sultats publi\u00e9s pr\u00e9c\u00e9demment(4)<\/sup>) puis a suivi une expansion pour les patients pr\u00e9sentant une alt\u00e9ration de TP53 (cohorte 2) dont les r\u00e9sultats sont pr\u00e9sent\u00e9s \u00e0 ce congr\u00e8s. Le sch\u00e9ma de l\u2019\u00e9tude est le suivant (figure 1<\/b>) :\u00a0A \u00e9tait d\u00e9but\u00e9 \u00e0 100mg x 2\/j pour 28j suivi de 2 cycles d\u2019AO (O administr\u00e9 selon le sch\u00e9ma classique) puis V \u00e9tait ajout\u00e9 \u00e0 C4J1 \u00e0 20mg puis C4J2 \u00e0 50mg puis escalade de dose sur 4 semaines jusqu\u2019\u00e0 400mg\/j. AVO \u00e9tait ensuite poursuivi de C5 \u00e0 7 (soit 6 cycles de O au total) puis AV de C8 \u00e015. Si l\u2019objectif principal : obtention d\u2019une r\u00e9ponse compl\u00e8te (RC) (crit\u00e8res iWCLL 2018) avec maladie r\u00e9siduelle (MRD) ind\u00e9tectable (seuil \u00e0 10-4 par cytom\u00e9trie de flux 8 couleurs et seuil \u00e0 10-6 par NGS) dans la moelle (MO), \u00e9tait atteints \u00e0 C16J1, les patients pouvaient arr\u00eater tout traitement, sinon AV \u00e9tait poursuivi pour jusqu\u2019\u00e0 C24 avec de nouveau la possibilit\u00e9 d\u2019arr\u00eater si MRD ind\u00e9tectable dans la MO \u00e0 C25J1.<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0: sch\u00e9ma de l’\u00e9tude.<\/p><\/div>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Au moment de l\u2019analyse, 68 patients \u00e9taient inclus (27 dans la cohorte 1 et 31 dans la cohorte 2), le suivi m\u00e9dian \u00e9tait de 35 mois (range 2-45). L\u2019\u00e2ge m\u00e9dian \u00e9tait de 63 ans (range 36-80) dont 25% \u2265 70 ans, 60,3% avaient une alt\u00e9ration de TP53 (del(17)p ou mutation), 26,2% un caryotype complexe (\u2265 3 anomalies) et 73,5% un statut IGHV<\/i> non mut\u00e9.<\/p>\n

Parmi les 56 patients \u00e9valuables \u00e0 C16J1, 43% (24\/56) avaient atteint l\u2019objectif principal. Le meilleur taux de r\u00e9ponse globale (TRG) \u00e9tait de 98% (48% RC, 50% r\u00e9ponse partielle [RP]). Sur les 29 patients de la cohorte 2, de haut risque, \u00e9valuables \u00e0 C16J1, 45% (13\/29) avaient atteint l\u2019objectif principal, le meilleur TRG \u00e9tait de 100% (52% RC, 48% RP). Les taux de MRD dans le sang et la moelle de l\u2019ensemble des patients et de la cohorte 2 \u00e0 C16J1 et C25J1 sont pr\u00e9sent\u00e9s dans la figure 2A<\/b> et 2B<\/b> respectivement. Au total, 43 patients avec une MRD ind\u00e9tectable ont arr\u00eat\u00e9 le traitement : 21 en RC apr\u00e8s 15 cycles et 22 en RC ou RP apr\u00e8s 24 cycles. Avec un recul m\u00e9dian de 18,8 mois (range 0-30,4) apr\u00e8s l\u2019arr\u00eat du traitement \u00e0 C15, 4 patients ont une MRD de nouveau d\u00e9tectable uniquement, 1 patient a progress\u00e9 de la LLC, les 3 ont repris AV et sont en RP ; 3 patients ont pr\u00e9sent\u00e9 un syndrome de Richter :
\n1 LMNH de haut grade B apr\u00e8s 15 mois dans l\u2019\u00e9tude, 2 Hodgkin (l\u2019un 13 mois apr\u00e8s avoir termin\u00e9 le traitement et l\u2019autre apr\u00e8s 12 mois de traitement, les 2 sont en RC. Avec un suivi m\u00e9dian de 35 mois, la SSP \u00e9tait de 92,6% et la SG de 98%.<\/p>\n

\"\"

Figure 2A\u00a0:\u00a0taux de MRD ind\u00e9tectables dans le sang et la moelle (\u00e0 C16 J1).<\/p><\/div>\n

\"\"

Figure 2B\u00a0:\u00a0taux de MRD ind\u00e9tectables dans le sang et la moelle (\u00e0 C25 J1).<\/p><\/div>\n

Les effets ind\u00e9sirables (EI) h\u00e9matologiques de tout grade comprenaient :
\n75% de neutrop\u00e9nie (37% de grade (G) 3-4), 73% de thrombop\u00e9nie (28% G3-4), 49% d\u2019an\u00e9mie (3% de G3) et ceux non h\u00e9matologiques \u00e9taient r\u00e9partis comme suit : 78% de c\u00e9phal\u00e9es (1% de G3), 76% de fatigue (1% G3), 66% de contusions (toutes de G1-2), 49% de naus\u00e9es (toutes de G1-2), 40% de diarrh\u00e9e (4% de G3), 30% de r\u00e9action li\u00e9e \u00e0 la perfusion (4% de G3), 27% d\u2019HTA (9% G3), 27% d\u2019augmentation des ALAT (1% G3), 25% d\u2019arthralgies (toutes de G1) et 6% d\u2019infections de grade 3,
\n1 cas de pneumopathie COVID-19 G5. 2,9% (2\/68) des patients ont fait une AC\/FA. Au total,14 patients (21%) ont n\u00e9cessit\u00e9 une r\u00e9duction de dose soit d\u2019acalabrutinib uniquement (n=3), soit de v\u00e9n\u00e9toclax uniquement (n=6) soit des deux (n=5).<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Cette triplette est tr\u00e8s efficace en 1\u00e8re <\/sup>ligne de traitement des LLC avec alt\u00e9ration de TP53 et montre qu\u2019un arr\u00eat de traitement guid\u00e9 par la r\u00e9ponse peut s\u2019envisager chez les patients avec une alt\u00e9ration de TP53. En termes de toxicit\u00e9s, on retrouve les effets h\u00e9matologiques attendus, surtout la neutrop\u00e9nie. Il y a assez peu de troubles cardiaques et d\u2019infections ce qui est plut\u00f4t encourageant mais il faut rester prudent, les risques ne sont pas nuls et contrairement \u00e0 la dichotomie jusqu\u2019ici faite dans les \u00e9tudes \u00e0 l\u2019\u00e8re de l\u2019immunochimioth\u00e9rapie entre patients fit<\/i> et unfit<\/i>, cet essai chemofree est ouvert aux 2 populations de patients. Il reste indispensable d\u2019\u00e9valuer syst\u00e9matiquement et s\u00e9rieusement les comorbidit\u00e9s de nos patients, notamment cardiovasculaires et r\u00e9nales, avant de leur proposer certaines associations de traitement et ce m\u00eame en dehors de tout essai clinique. Une approche de dur\u00e9e fixe permettra probablement de limiter les EI.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

On assiste actuellement en h\u00e9mato-canc\u00e9rologie \u00e0 une efflorescence d\u2019essais de phase 2, souvent non randomis\u00e9es dont les r\u00e9sultats apparaissent le plus souvent \u00ab int\u00e9ressants \u00bb. En pratique, un essai de phase II est l\u00e0 pour fournir une information pertinente sur un crit\u00e8re de jugement interm\u00e9diaire dont la validit\u00e9 est reconnue comme signal de l\u2019int\u00e9r\u00eat d\u2019un d\u00e9veloppement ult\u00e9rieur, en g\u00e9n\u00e9ral dans le cadre d\u2019un essai de phase 3 randomis\u00e9. Ces essais de phase 3 ont comme crit\u00e8re de jugement principal un crit\u00e8re d\u00e9pendant du temps (souvent la survie sans progression ou PFS, l\u2019EFS ou survie sans \u00e9v\u00e9nement, id\u00e9alement \u2013 mais exceptionnellement \u2013 la survie globale ou OS).<\/p>\n

L\u2019essai pr\u00e9sent\u00e9 ici est non randomis\u00e9, donc non comparatif ; on ne peut donc conclure que le traitement est meilleur qu\u2019un autre. Dans le contexte des patients atteints de LLC dits \u00e0 haut risque, nous sommes loin de la maladie rare ou orpheline ; il est donc ais\u00e9 de d\u00e9terminer un traitement de r\u00e9f\u00e9rence auquel ces patients auraient pu \u00eatre compar\u00e9s dans le cadre d\u2019un essai randomis\u00e9 et fournir aux cliniciens un r\u00e9sultat permettant de mesurer l\u2019\u00e9ventuel b\u00e9n\u00e9fice de cette triple association. Par ailleurs, les r\u00e9sultats pr\u00e9sent\u00e9s ne mentionnent pas d\u2019hypoth\u00e8ses statistiques a priori<\/i>. Toute conclusion est donc difficile \u00e0 formuler<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences <\/b><\/p>\n

    \n
  1. Al-Sawaf O. et al<\/b>.<\/b> Lancet Oncol. 2020; Sep;21(9):1188-1200.<\/i><\/li>\n
  2. Tausch E. et al<\/b>. <\/b>Blood. 2020; Jun;135(26):2102-2412. \u00a0<\/span><\/i><\/li>\n
  3. Huber H. et al<\/b>. <\/b>Blood, 2022. Mar;139(9):1318-1329.<\/i><\/li>\n
  4. Davids MS. et al<\/b>.\u00a0 <\/span><\/b>Lancet Oncol. 2021.Oct;22(10):1391-1402.<\/i><\/li>\n<\/ol>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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    \r\nMembre du CA et du CS du FILO.
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    \r\nLiens d'int\u00e9r\u00eat au 01\/01\/2023: <\/strong> Abbvie, AstraZeneca, Janssen.
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