{"id":16514,"date":"2023-01-16T09:47:43","date_gmt":"2023-01-16T08:47:43","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16514"},"modified":"2024-01-02T10:37:58","modified_gmt":"2024-01-02T09:37:58","slug":"ca-bouge-dans-le-syndrome-de-richter","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/ca-bouge-dans-le-syndrome-de-richter\/","title":{"rendered":"\u00c7a bouge dans le syndrome de Richter"},"content":{"rendered":"

Epcoritamab en sous-cutan\u00e9e pour les patients avec un syndrome de Richter :
\n1ers<\/sup> r\u00e9sultats d\u2019un essai de phase 1\/2 (EPCORE CLL-1).<\/p>\n

Subcutaneous epcoritamab in patients with Richter\u2019s syndrome: early results from phase 1\/2 trial (EPCORE CLL-1).<\/i><\/p>\n

D\u2019apr\u00e8s la communication orale d\u2019Arnon P Kater et al<\/i>. Abstract #348, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Le pronostic des leuc\u00e9mies lympho\u00efdes chroniques (LLC) en rechute ou r\u00e9fractaires (R\/R) apr\u00e8s des traitements cibl\u00e9s et surtout apr\u00e8s transformation en lymphome de haut grade reste particuli\u00e8rement sombre. Le syndrome de Richter est d\u00e9fini par la transformation de la LLC en un lymphome agressif, le plus souvent un lymphome diffus \u00e0 grandes cellules (LDGC) B CD20+ pour lequel il n\u2019y a pas de recommandations de traitements bien \u00e9tablies. Le plus souvent, une immuno-polychimioth\u00e9apie \u00e0 base d\u2019anthracyclines ou de cytarabine + sels de platine est utilis\u00e9e avec une efficacit\u00e9 m\u00e9diocre et des effets ind\u00e9sirables importants, en partie li\u00e9s \u00e0 l\u2019\u00e2ge et aux comorbidit\u00e9s de la population de patients concern\u00e9s. L\u2019epcoritamab est un nouvel anticorps bisp\u00e9cifique CD3xCD20 administr\u00e9 par voie sous-cutan\u00e9e qui a d\u00e9j\u00e0 montr\u00e9 une efficacit\u00e9 clinique dans les LDGC B en R\/R 1, 2. Des r\u00e9sultats encourageants ont aussi \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s dans la phase d\u2019escalade de dose de l\u2019essai EPCORE CLL-1 chez des patients LLC R\/R. Cette \u00e9tude \u00e9value actuellement la tol\u00e9rance et l\u2019efficacit\u00e9 de la mol\u00e9cule dans plusieurs cohortes d\u2019expansion.<\/p>\n

Dans cette communication, les auteurs pr\u00e9sentent les donn\u00e9es initiales de la cohorte RS-DLCL (syndrome de Richter de type LDGC B) de l\u2019essai de phase 1\/2 en cours EPCORE CLL-1.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Les patients ayant un ant\u00e9c\u00e9dent de LLC ou lymphome lymphocytique et un syndrome de Richter de type LDGC B CD 20+ prouv\u00e9 par une biopsie et ayant re\u00e7u au maximum 1 ligne de traitement pour la transformation \u00e9taient incluables dans l\u2019essai. Ils recevaient alors l\u2019epcoritamab en monoth\u00e9rapie en sous-cutan\u00e9e 48 mg 1 fois\/semaine pour les cycles 1 \u00e0 3, toutes les 2 semaines pour les cycles 4 \u00e0 9 puis toutes les 4 semaines \u00e0 partir du cycle 10 jusqu\u2019\u00e0 progression ou toxicit\u00e9 inacceptable (cycles de 28 jours). Lors du cycle 1, la dose \u00e9tait progressivement croissante et associ\u00e9e \u00e0 une administration concomitante de cortico\u00efdes afin de limiter le risque de syndrome de relargage cytokiniques (CRS). L\u2019\u00e9valuation des r\u00e9ponses \u00e9tait effectu\u00e9e selon les crit\u00e8res de Lugano 2014 en utilisant la TEP-TDM.\u00a0<\/span><\/p>\n

L\u2019objectif principal de l\u2019essai \u00e9tait le taux de r\u00e9ponse globale (TRG) et les objectifs secondaires, le taux de r\u00e9ponse m\u00e9tabolique compl\u00e8te, le d\u00e9lai de r\u00e9ponse et la tol\u00e9rance.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Au moment de l\u2019analyse, 10 patients (\u00e2ge m\u00e9dian de 70 ans \u2013 range 53 \u00e0 79) avaient re\u00e7u l\u2019epcoritamab avec un suivi \u2265 12 semaines. La moiti\u00e9 des patients (5) avaient d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u un traitement pour le Richter :\u00a0 <\/span>rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristice et prednisone (R-CHOP, n=3),
\nrituximab, dexam\u00e9thasone, cytarabine et cisplatine (R-DHAP, n=1) et v\u00e9n\u00e9toclax,<\/p>\n

rituximab, \u00e9toposide, prednisone, vincristine,cyclophphosphamide et\u00a0doxorubicine (VR-EPOCH, n=1).\u00a0<\/span><\/p>\n

Le TRG \u00e9tait de 60% avec un suivi m\u00e9dian de 4,9 mois (range 0,6-9,3) :\u00a05 r\u00e9ponses m\u00e9taboliques compl\u00e8te, 1 r\u00e9ponse m\u00e9tabolique partielle. Un patient est rest\u00e9 en maladie stable, 2 ont progress\u00e9 et sont d\u00e9c\u00e9d\u00e9s, 1 n\u2019\u00e9tait pas \u00e9valuable. La dur\u00e9e m\u00e9diane de traitement \u00e9tait de 2,5 mois (range 0,5-6,5) et 5 (50%) patients sont toujours en traitement (figure 1<\/b>). La majorit\u00e9 des r\u00e9ponses a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e pr\u00e9cocement (d\u00e9lai m\u00e9dian de 1,3 mois, range 1,1-2,4), lors de la 1\u00e8re<\/sup> \u00e9valuation r\u00e9alis\u00e9e \u00e0 la semaine 6 de traitement.\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"<\/p>\n

En ce qui concerne la tol\u00e9rance, les effets ind\u00e9sirables (EI) li\u00e9s au traitement les plus fr\u00e9quents tous grades confondus \u00e9tait le CRS (90% dont 40% de grade (G) 1 et 50% de G2), l\u2019an\u00e9mie (40%), la diarrh\u00e9e (40%), l\u2019hypophosphat\u00e9mie (30%), r\u00e9action au site d\u2019injection (30%) et la thrombop\u00e9nie (30%). Les EI de G3-4 notables incluaient les neutrop\u00e9nies\u00a0(2 patients de G3 et 2 patients de G4), les an\u00e9mies (n=2) et infections COVID-19 (n=2) (figure 2<\/b>). La plupart des CRS survenaient lors de la 1\u00e8re <\/sup>administration de la pleine dose d\u2019epcoritamab. Tous ont \u00e9volu\u00e9 favorablement avec une dur\u00e9e m\u00e9diane de 3 jours. Aucun patient n\u2019a arr\u00eat\u00e9 le traitement pour cette raison m\u00eame si 6 d\u2019entre eux ont re\u00e7u du tocilizumab. Il n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 de toxicit\u00e9 neurologique (ICANS). Un syndrome de lyse tumoral clinique a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 chez 1 patient avec une \u00e9volution favorable en 3 jours. Aucun patient n\u2019a arr\u00eat\u00e9 le traitement pour toxicit\u00e9.\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"

Figure 2 : principaux effets secondaires (>30%).<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Le profil de tol\u00e9rance de l\u2019epcoritamab administr\u00e9 en sous-cutan\u00e9e est tr\u00e8s bon, avec seulement des CRS de bas grade observ\u00e9s le plus souvent lors de la 1\u00e8re<\/sup> pleine dose et d\u2019\u00e9volution favorable. Ceci correspond \u00e0 ce qui avait \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 pr\u00e9c\u00e9demment, il n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 mentionn\u00e9 de nouvel EI. Un autre anticorps bisp\u00e9cifique, le blinatumumob (anti-CD3xXD19), fait \u00e9galement l\u2019objet d\u2019essais dans le syndrome de Richter en monoth\u00e9rapie. Les r\u00e9sultats d\u2019un essai de phase 2 ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9 cette ann\u00e9e 3. Le blinatumomab \u00e9tait donn\u00e9 en intraveineux en continu \u00e0 la dose de 112 microg\/j (apr\u00e8s une phase d\u2019escalade de dose avec des paliers hebdomadaires) pendant une phase d\u2019induction de 8 semaines puis une phase de consolidation de 4 semaines. Les patients avaient re\u00e7u une m\u00e9diane de 4 lignes de traitements pour la LLC et de 2 lignes pour le Richter. Parmi les 9 patients trait\u00e9s, 4 ont pr\u00e9sent\u00e9 une diminution de la taille des ganglions dont une r\u00e9ponse compl\u00e8te durable (> 1 an). La tol\u00e9rance \u00e9tait bonne marqu\u00e9e par l\u2019absence de CRS de G>3, 1 seul cas de G3 avec une toxicit\u00e9 neurologique r\u00e9versible. Actuellement, une \u00e9tude du groupe FILO (French Innovative Leukemia Organization<\/i>) est en cours, son objectif principal est d\u2019identifier une r\u00e9ponse objective \u00e0 un cycle de 8 semaines de blinatumomab apr\u00e8s un traitement de cytor\u00e9duction par R-CHOP chez les patients pr\u00e9sentant un syndrome de Richter non pr\u00e9c\u00e9demment trait\u00e9 (NCT03931642).<\/p>\n

Les r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude EPCORE CLL-1 sont encore tr\u00e8s pr\u00e9liminaires (le recul est tr\u00e8s court) mais ils sont encourageants et le mode d\u2019administration simple de la mol\u00e9cule en fait une drogue de choix dans le futur arsenal th\u00e9rapeutique de cette pathologie.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Difficile de faire la critique m\u00e9thodologique d\u2019une pr\u00e9sentation qui a priori<\/i> en est d\u00e9pourvue\u2026.<\/p>\n

Il est m\u00eame surprenant que des r\u00e9sultats sur un \u00e9chantillon de 10 patients soient pr\u00e9sent\u00e9s \u00e0 l\u2019oral, qui plus est sans que soit pr\u00e9cis\u00e9s les hypoth\u00e8ses sous-jacentes.<\/p>\n

Il est cependant tentant de trouver ces r\u00e9sultats encourageants, par exemple sur le taux de r\u00e9ponse m\u00e9taboliques compl\u00e8tes (5 patients sur 10). Ce qui nous importe n\u2019est en fait pas vraiment les r\u00e9sultats observ\u00e9s dans l\u2019\u00e9chantillon (l\u2019essai) mais ce que l\u2019on peut d\u00e9duire (inf\u00e9rer) de ce qui serait observ\u00e9 dans la population.\u00a0<\/span><\/p>\n

Le calcul de l\u2019intervalle de confiance \u00e0 95% (IC95%) donne pour cette proportion les bornes suivantes {0.19-0.81} ; donc une pr\u00e9cision que l\u2019on peut qualifier de mauvaise. Il en est de m\u00eame pour tous les r\u00e9sultats fournis par cette \u00e9tude qui se pr\u00e9sente presque comme une suite de cas\u2026<\/p>\n

\u00c0 quand une pr\u00e9sentation qui nous fournira les d\u00e9tails de la r\u00e9ponse et de la tol\u00e9rance d\u2019un nouveau m\u00e9dicament chez 1 patient lors d\u2019une pr\u00e9sentation orale d\u2019un congr\u00e9s international\u2026<\/p>\n

Plus s\u00e9rieusement, dans une pathologie aussi grave et qui reste assez rare, il est regrettable que des essais convenablement men\u00e9s ne soient pas plus men\u00e9s afin d\u2019esp\u00e9rer une am\u00e9lioration du pronostic de ces patients qui reste extr\u00eamement mauvais.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences<\/h3>\n
    \n
  1. Hutchings M. et al, <\/b>Lancet 2021;398:1157-1169<\/i>.<\/i><\/li>\n
  2. Thieblemont C. et al, <\/b>EHA 2022, abstract LB2364, Hemasphere<\/i>. 2022 Jun;6(Suppl):1-4130.<\/i><\/li>\n
  3. Thompson PA. et al, <\/b>Leukemia<\/i>. 2022 Sep;36(9):2228-2232.<\/i><\/li>\n<\/ol>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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    \r\nMembre du CA et du CS du FILO.
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    \r\nLiens d'int\u00e9r\u00eat au 01\/01\/2023: <\/strong> Abbvie, AstraZeneca, Janssen.
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