{"id":16519,"date":"2023-01-16T09:57:25","date_gmt":"2023-01-16T08:57:25","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16519"},"modified":"2024-01-02T10:37:37","modified_gmt":"2024-01-02T09:37:37","slug":"loffre-de-choix-augmente-un-nouvel-inhibiteur-de-btk-ibtk-de-2eme-generation-bientot-disponible-en-1ere-ligne","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/loffre-de-choix-augmente-un-nouvel-inhibiteur-de-btk-ibtk-de-2eme-generation-bientot-disponible-en-1ere-ligne\/","title":{"rendered":"L\u2019offre de choix augmente, un nouvel inhibiteur de BTK (iBTK) de 2\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration bient\u00f4t disponible en 1\u00e8re ligne ?"},"content":{"rendered":"

Le zanubrutinib permet l\u2019obtention d\u2019une survie sans progression (SSP) sup\u00e9rieure par rapport \u00e0 l\u2019ibrutinib chez des patients atteints de leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique (LLC) et de lymphome lymphocytique (LL) en rechute ou r\u00e9fractaires (R\/R) : r\u00e9sultats de l\u2019analyse finale de l\u2019essai de phase 3 ALPINE.<\/p>\n

Zanubrutinib demonstrates superior progression-free survival (PFS) compared with ibrutinib for treatment of relapsed\/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma (R\/R CLL\/SLL): results from final analysis of ALPINE
\nandomized phase 3 study.<\/i><\/p>\n

D\u2019apr\u00e8s la communication orale de Jennifer R. Brown et al<\/i>. Abstract #LBA-6, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019ibrutinib, un iBTK de 1\u00e8re<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration, est devenu un standard de traitement en particulier en rechute des LLC\/LL. Il pr\u00e9sente cependant des effets off-target maintenant bien connus avec le recul qui sont responsables d\u2019effets ind\u00e9sirables (EI) et limitent son utilisation. Des taux d\u2019arr\u00eat de traitement pour toxicit\u00e9 de l\u2019ordre de 16 \u00e0 23% ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s dans diff\u00e9rentes s\u00e9ries 1, 2, 3, 4. En comparaison, le zanubrutinib est un iBTK de 2\u00e8me <\/sup>g\u00e9n\u00e9ration, inhibiteur puissant et tr\u00e8s s\u00e9lectif qui poss\u00e8de des propri\u00e9t\u00e9s pharmacologiques optimis\u00e9es par rapport \u00e0 ce qui a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 avec ibrutinib. Il a \u00e9t\u00e9 con\u00e7u pour maximiser l’occupation de BTK et minimiser les effets off-target. Un essai de phase 1 avait montr\u00e9 des r\u00e9sultats prometteurs chez 78 patients LLC\/LL R\/R 5.\u00a0<\/span><\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019essai de phase 3 ALPINE est une \u00e9tude randomis\u00e9e 1:1 comparant l\u2019efficacit\u00e9 et la tol\u00e9rance du zanubrutinib versus<\/i> ibrutinib dans une population de patients LLC\/LL R\/R ayant re\u00e7u au moins 1 ligne de traitement. Le traitement \u00e9tait poursuivi jusqu\u2019\u00e0 progression ou intol\u00e9rance. Les patients \u00e9taient stratifi\u00e9s selon l\u2019\u00e2ge, le caract\u00e8re r\u00e9fractaire ou non de l\u2019h\u00e9mopathie, la r\u00e9gion g\u00e9ographique, la pr\u00e9sence ou non d\u2019une alt\u00e9ration de TP53 <\/i>[del(17)p ou mutation].<\/p>\n

Comme le crit\u00e8re d\u2019objectif primaire, le taux de r\u00e9ponse globale (TRG), \u00e9tait sup\u00e9rieur avec le zanubrutinib, le crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation secondaire cl\u00e9, la survie sans progression (SSP), a \u00e9t\u00e9 test\u00e9 pour la non-inf\u00e9riorit\u00e9 dans le cadre de tests hi\u00e9rarchiques, lorsque 205 \u00e9v\u00e8nements de SSP ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s. Si la non inf\u00e9riorit\u00e9 entre le zanubrutinib et l\u2019ibrutinib \u00e9tait d\u00e9montr\u00e9e, la sup\u00e9riorit\u00e9 du zanubrutinib
\n(par rapport \u00e0 l\u2019ibrutinib) pouvait \u00eatre \u00e9valu\u00e9e et affirm\u00e9e si p < 0,04996. Les autres objectifs de l\u2019essai \u00e9taient la survie globale (SG), la dur\u00e9e de r\u00e9ponse, les taux r\u00e9ponses dont r\u00e9ponse partielle avec lymphocytose (RP-L) ou mieux et la tol\u00e9rance notamment cardiaque.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Les patients (n=652) de 15 pays ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s entre zanubrutinib 160mg x 2\/j (n=327) ou ibrutinib 420mg\/j (n=325). Les caract\u00e9ristiques des patients, de la maladie et le nombre m\u00e9dian de lignes de traitements ant\u00e9rieurs (1)<\/sup> \u00e9taient \u00e9quilibr\u00e9es entre les 2 bras : \u00e2ge m\u00e9dian 67 vs.<\/i> 68 ans, statut IGHV non mut\u00e9 73,1 vs. <\/i>73,5%, del(17)p 13, 8 vs. <\/i>15,4%, mutation TP53 sans del(17)p 9,2 vs.<\/i> 7,7%,caryotype complexe 17,1 vs. <\/i>21,5% dans le bras zanubrutinib vs. <\/i>ibrutinib respectivement.\u00a0<\/span><\/p>\n

Avec un suivi m\u00e9dian de 29,6 mois, la SSP \u00e9tait sup\u00e9rieure avec zanubrutinib en ITT \u00e0 79,5% versus<\/i> 67,3% avec ibrutinib (HR: 0,65 [IC 95%, 0,49-0,86], p=0,0024) soit une m\u00e9diane non atteinte vs.<\/i> non atteinte vs. <\/i>35 mois (IC 95%, 33,2-44,3) (figure 1A<\/b>).\u00a0<\/span><\/p>\n

 <\/p>\n

Elle \u00e9tait \u00e9galement plus longue dans les sous-groupes pr\u00e9d\u00e9finis de patients avec alt\u00e9ration de TP53 (77,5 avec zanu vs. <\/i>55,7%avec ibru) et statut IGHV non mut\u00e9. Le TRG \u00e9tait de 86,2% avec zanubrutinib vs. <\/i>75,7% avec ibrutinib (p=0,0007) (figure 1B<\/b>). Il n\u2019y avait pas de diff\u00e9rence en termes de SG.<\/p>\n

\"\"

Figure 1A\u00a0:\u00a0survies sans progression.<\/p><\/div>\n

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Figure 1B\u00a0:\u00a0taux de r\u00e9ponses en fonction des bras de traitement.<\/p><\/div>\n

 <\/p>\n

Les taux d\u2019arr\u00eat de traitement \u00e9taient de 26,3% vs.<\/i> 41,2%, la plupart du temps pour effets ind\u00e9sirables (EI) (16,2 vs. <\/i>22,8% dont cardiaques : 0,3 vs. <\/i>4,3%) ou progression (7,3 vs. <\/i>12,9%), avec zanubrutinib et ibrutinib respectivement (figure 2<\/b>).<\/p>\n

En ce qui concerne la tol\u00e9rance, il y avait \u00e9galement moins d\u2019\u00e9v\u00e8nements avec le zanubrutinib qu\u2019avec l\u2019ibrutinib notamment cardiaques AC\/FA-flutter 5,2 vs. <\/i>13,3%, moins de r\u00e9duction et d\u2019arr\u00eat de traitement comme cela est r\u00e9sum\u00e9 dans la figure 2<\/b>. Au total, 48 (14,7%) des patients sous zanubrutinib et 60 (18,5%) des patients sous ibrutinib sont d\u00e9c\u00e9d\u00e9s (OS HR: 0,76 [IC 95%, 0,51-1,11]). Il est rapport\u00e9 6 d\u00e9c\u00e8s li\u00e9 \u00e0 une cause cardiovasculaires dans le bras ibrutinib et aucun dans le bras zanubrutinib.<\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0:\u00a0profils de tol\u00e9rance du zanubrutinib et de l\u2019ibrutinib.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Cet essai d\u00e9j\u00e0 publi\u00e9 dans le NEJM pourrait changer nos pratiques. Les r\u00e9sultats de cette 1\u00e8re<\/sup> \u00e9tude randomis\u00e9e comparant zanubrutinib et ibrutinib chez les patients LLC R\/R montrent que l\u2019iBTK de 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration est plus efficace et mieux tol\u00e9r\u00e9.<\/p>\n

Toutefois, les r\u00e9sultats obtenus ici dans le bras comparateur ibrutinib avec un suivi m\u00e9dian de 2,5 ans sont un peu \u00e9tonnants. La SSP est plus courte que ce qui a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 dans d\u2019autres \u00e9tudes : 67,5% \u00e0 2 ans, m\u00e9diane de 35 mois, dans une population d\u2019\u00e2ge m\u00e9dian de 67 ans ayant re\u00e7u 1 ligne de traitement au pr\u00e9alable. En effet, dans l\u2019analyse finale de l\u2019essai RESONATE publi\u00e9e en 2019(3)<\/sup>, la SSP est toujours sup\u00e9rieure \u00e0 70%, m\u00e9diane de 44,1 mois avec un suivi m\u00e9dian de 65,3 mois dans une population (n=195) \u00e2g\u00e9e de 67 ans, ayant re\u00e7u en m\u00e9diane 3 lignes de traitements. Dans l\u2019essai en vie r\u00e9elle FIRE 6 pr\u00e9sent\u00e9 en poster cette ann\u00e9e, les patients (n=143) d\u2019\u00e2ge m\u00e9dian 72 ans ayant re\u00e7u 1 ligne de traitement au pr\u00e9alable avaient une SSP \u00e0 2 ans de 78%, m\u00e9diane de 53,9 mois avec un suivi m\u00e9dian de 47,2 mois. Est-ce que cette diff\u00e9rence est li\u00e9e \u00e0 un recul plus court dans l\u2019essai ALPINE ? au fait que l\u2019ibrutinib
\na \u00e9t\u00e9 arr\u00eat\u00e9 plus pr\u00e9cocement (essai en ouvert) maintenant que l\u2019on connait mieux ses effets secondaires ? La SG est identique dans les 2 bras \u00e0 2 ans.<\/p>\n

Il sera int\u00e9ressant de confirmer ces r\u00e9sultats dans d\u2019autres \u00e9tudes.\u00a0<\/span><\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Il s\u2019agit d\u2019une des pr\u00e9sentations vraiment importantes de cet ASH. Le \u00ab Late Breaking<\/i> \u00bb \u00e9tait contemporain de la publication dans le New England Journal of Medicine,<\/i> ce qui justifie le focus statistique que nous pr\u00e9sentons sur les essais de non-inf\u00e9riorit\u00e9.<\/p>\n

Pour ce qui est de la population d\u2019\u00e9tude (R\/R) il s\u2019agit d\u2019une population qui se modifie de fa\u00e7on tr\u00e8s rapide, puisqu\u2019en situation R\/R de nombreux patients auront dans l\u2019avenir d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u un IBTK.<\/p>\n

Il s\u2019agit d\u2019un essai de non-inf\u00e9riorit\u00e9 qui a \u00e9t\u00e9 transform\u00e9 en essai de sup\u00e9riorit\u00e9. Pour une fois le choix des bornes de non-inf\u00e9riorit\u00e9 est justifi\u00e9 (dans l\u2019article du NEJM)<\/i> et il semble bien que la non-inf\u00e9riorit\u00e9 soit d\u00e9montr\u00e9e gr\u00e2ce \u00e0 une analyse per protocol<\/i> comme cela est recommand\u00e9. Comme vous le verrez dans le focus statistique <\/b>\u00a0le passage de la non-\u00a0inf\u00e9riorit\u00e9 \u00e0 la sup\u00e9riorit\u00e9 est possible si un certain nombre de conditions m\u00e9thodologiques et de r\u00e9sultats sont remplis.<\/p>\n

Les r\u00e9sultats du bras de r\u00e9f\u00e9rences (ibrutinib) sont de fa\u00e7on \u00e9tonnante particuli\u00e8rement mauvais, ce qui facilite les r\u00e9sultats de la partie sup\u00e9riorit\u00e9, mais le point critiquable (la aussi dans le papier) est principalement que pour le crit\u00e8re de jugement principal, les examens radiologiques n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 lu de fa\u00e7on centralis\u00e9e. Or on sait \u00e0 quel point il peut exister des discordances majeures entre une lecture locale et une lecture centralis\u00e9e, particuli\u00e8rement lorsque l\u2019essai est en ouvert.\u00a0<\/span><\/p>\n

Hormis ces points c\u2019est un essai assez convaincant qui devrait effectivement modifier la pratique de la prise en charge des patients.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences\u00a0<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Sharman JP. et al, <\/b>Blood<\/i>. 2017;130(suppl 1):4060.<\/i><\/li>\n
  2. Mato AR. et al, <\/b>Haematologica<\/i>. 2018 May;103(5):874-879.<\/i><\/li>\n
  3. Munir T. et al,<\/b> Am J Hematol<\/i>. 2019 Dec;94(12):1353-1363.<\/i><\/li>\n
  4. Ghia P. et al, <\/b>EHA 2021 Abstract EP636<\/i>.<\/i><\/li>\n
  5. TAM CS. et al,<\/b> Blood<\/i>. Sep 12;134(11):851-859.<\/i><\/li>\n
  6. Dartigeas C. et al, <\/b>ASH 2022, Abstract 4447<\/i>.<\/i><\/li>\n<\/ol>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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    \r\nLiens d'int\u00e9r\u00eat au 01\/01\/2023: <\/strong> Abbvie, AstraZeneca, Janssen.
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