{"id":16528,"date":"2023-01-16T10:11:49","date_gmt":"2023-01-16T09:11:49","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16528"},"modified":"2024-01-02T10:36:22","modified_gmt":"2024-01-02T09:36:22","slug":"stimulus-reaction","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/stimulus-reaction\/","title":{"rendered":"STIMULUS : r\u00e9action ?"},"content":{"rendered":"

R\u00e9sultats pr\u00e9liminaires de l\u2019\u00e9tude STIMULUS-MDS1 : une \u00e9tude de phase 2 randomis\u00e9e, double-aveugle avec placebo d\u2019inhibition de TIM3
\npar le sabatolimab ajout\u00e9 \u00e0 des agents hypom\u00e9thylants chez des patients adultes avec syndromes my\u00e9lodysplasiques de haut risque.<\/p>\n

Primary Results of Stimulus-MDS1: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study of TIM-3 Inhibition with Sabatolimab Added to Hypomethylating Agents (HMAs) in Adult Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS).<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de Amer M. Zeidan et al<\/i>. Abstract #853, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Les SMD de haut risque sont pour le moment trait\u00e9s par agents d\u00e9m\u00e9thylants, et en Europe c\u2019est g\u00e9n\u00e9ralement la 5-azacitidine qui est administr\u00e9e (1)<\/sup>. Cependant une m\u00e9diane de survie de 24 mois reste une base sur laquelle il est important de construire des associations permettant d\u2019am\u00e9liorer la survie sans trop de toxicit\u00e9 suppl\u00e9mentaire.\u00a0<\/span><\/p>\n

Parmi les options disponibles, un anticorps monoclonal anti-TIM3 a donn\u00e9 des r\u00e9sultats prometteurs en phase pr\u00e9coce d\u2019association avec la 5-azacitidine (2)<\/sup>.\u00a0<\/span><\/p>\n

Les r\u00e9sultats pr\u00e9sent\u00e9s sont ceux de l\u2019\u00e9tude de phase 2 randomis\u00e9e STIMULUS.<\/p>\n

Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n

TIM3 est un signal pr\u00e9sent \u00e0 la surface des cellules leuc\u00e9miques, mais pas sur les cellules souches normales, qui inhibe la phagocytose par les macrophages.\u00a0<\/span><\/p>\n

L\u2019\u00e9tude STIMULUS est une \u00e9tude de phase 2 randomis\u00e9e 1:1 qui \u00e9value la 5-azacitidine en association avec le\u00a0sabatolimab vs.<\/i> placebo, avec pour objectifs principaux la r\u00e9mission compl\u00e8te et la PFS. Les centres avaient le choix entre les deux agents d\u00e9m\u00e9thylants disponibles, \u00e0 savoir la d\u00e9citabine 20 mg\/m\u00b2\/j pendant 5 jours tous les 28 jours ou la 5-azacitidine \u00e0 75 mg\/m\u00b2\/j 7 jours tous les 28 jours. Le traitement \u00e9tait administr\u00e9 jusqu\u2019\u00e0 progression (figure 1<\/b>).\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0: sch\u00e9ma de l\u2019\u00e9tude STIMULUS.<\/p><\/div>\n

Les caract\u00e9ristiques des patients \u00e9taient les suivantes : ECOG majoritairement \u00e0 1,\u00a0IPSS-R High <\/i>ou Very High<\/i> pour 82% d\u2019entre eux, cytog\u00e9n\u00e9tique d\u00e9favorable dans 40% des cas, blastose m\u00e9dullaire entre 10 et 20% pour 52%. Les mutations les plus fr\u00e9quentes \u00e9taient TP53 <\/i>(35%), ASXL1 <\/i>(34%), DNMT3A<\/i> (27%), sans diff\u00e9rence entre les deux groupes).\u00a0<\/span><\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Tout d\u2019abord sur le plan de la tol\u00e9rance, les toxicit\u00e9s de grade 3 et plus \u00e9taient la neutrop\u00e9nie (\u00e0 60% avec moins de neutrop\u00e9nie dans le groupe sabatolimab), la thrombop\u00e9nie autour de 40%, l\u2019an\u00e9mie avec 22% pour les patients ayant re\u00e7u le sabatolimab et 43% chez les patients sous placebo, probablement du fait d\u2019une r\u00e9ponse sup\u00e9rieure dans le groupe\u00a0sabatolimab. Il n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 de signal de toxicit\u00e9 immunologique.\u00a0<\/span><\/p>\n

L\u2019objectif principal composite n\u2019\u00e9tait atteint ni du point de vue de la r\u00e9ponse compl\u00e8te (21,5 vs.<\/i> 17,7%), ni de celui de la PFS m\u00e9diane (11,1 mois vs. <\/i>8,5 mois). Cependant \u00e0 l\u2019observation\u00a0\u00ab visuelle \u00bb de la courbe de PFS on a l\u2019impression d\u2019un effet retard\u00e9 de l\u2019addition de sabatolimab (figure 2<\/b>).\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0: PFS de chaque groupe de traitement.<\/p><\/div>\n

Dans une analyse de sensibilit\u00e9, les patients avec un IPSS-R interm\u00e9diaire ou \u00e9lev\u00e9, de m\u00eame que les patients avec une blastose entre 5 et 10% semblent b\u00e9n\u00e9ficier davantage du sabatolimab (figure 3<\/b>).<\/p>\n

\"\"

Figure 3\u00a0: PFS dans le groupe des patients IPSS-R interm\u00e9diaire ou haut risque.<\/p><\/div>\n

La maturation de ces r\u00e9sultats, et les r\u00e9sultats de la phase 3 en cours (inclusions termin\u00e9es, objectif principal = survie) nous permettront de mieux comprendre le b\u00e9n\u00e9fice du sabatolimab dans les prochains mois.\u00a0<\/span><\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Il s\u2019agit d\u2019une \u00e9tude de phase 2 randomis\u00e9e qui ne d\u00e9montre pas de diff\u00e9rence significative de r\u00e9ponse, de PFS ni de survie. On peut critiquer le faible nombre de patients, et le design<\/i> qui n\u2019est g\u00e9n\u00e9ralement dimensionn\u00e9 pour d\u00e9montrer une diff\u00e9rence de faible ampleur, ce qui est probablement le cas ici.\u00a0<\/span><\/p>\n

Donc pour le moment pas de changement de pratiques, on attend avec impatience les r\u00e9sultats de la phase 3,\u00a0ainsi que la maturation de la phase 2R qui pourrait apporter surprises \u2013\u00a0esp\u00e9rons-les bonnes \u2013 avec plus de recul, ce qui permettra sans doute de mesurer l\u2019impact des r\u00e9pondeurs tardifs sur la PFS et la survie.\u00a0<\/span><\/p>\n

<\/h3>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cette \u00e9tude de phase 2 pr\u00e9sente aux premiers abords un design<\/i> assez solide avec un sch\u00e9ma en double aveugle, une randomisation stratifi\u00e9e sur le niveau de IPSS-R et l\u2019agent d\u00e9m\u00e9thylant utilis\u00e9.<\/p>\n

Le choix de l\u2019objectif principal interpelle puisqu\u2019il est compos\u00e9 de deux co-crit\u00e8res : la r\u00e9mission compl\u00e8te et la survie sans progression. Comme c\u2019est souvent le cas malheureusement, la m\u00e9thode statistique utilis\u00e9e est absente de l\u2019abstract et de la pr\u00e9sentation orale, mais au vu de la pr\u00e9sentation des r\u00e9sultats, les co-crit\u00e8res de cette \u00e9tude semblent \u00eatre analys\u00e9s conjointement.\u00a0<\/span><\/p>\n

Cela pose un probl\u00e8me de multiplicit\u00e9 des tests ainsi qu\u2019une inflation du risque alpha, c\u2019est-\u00e0-dire le risque de se tromper en trouvant une diff\u00e9rence de r\u00e9mission et\/ou de PFS entre les deux groupes. Ce risque n\u2019a visiblement pas \u00e9t\u00e9 pris en compte.\u00a0<\/span><\/p>\n

D\u2019autre part, se pose la question de l\u2019int\u00e9r\u00eat d\u2019une analyse conjointe de ces deux crit\u00e8res. L\u2019\u00e9quipe coordinatrice de cette \u00e9tude aurait pu analyser la r\u00e9mission compl\u00e8te en tant objectif principal, puis la PFS en objectif secondaire comme c\u2019est le cas dans les phases 2.<\/p>\n

Une autre alternative est d\u2019utiliser un crit\u00e8re hi\u00e9rarchique : comparer la r\u00e9mission compl\u00e8te puis, en cas de diff\u00e9rence significative de cette derni\u00e8re, d\u2019analyser la PFS.\u00a0<\/span><\/p>\n

Aucune hypoth\u00e8se statistique concernant la r\u00e9mission ou la PFS n\u2019a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e, il est difficile de comprendre le choix du nombre de patients de cette \u00e9tude. Comme le dit Emmanuel Gyan plus haut, cet effectif est probablement sous-estim\u00e9. Il aurait fallu observer un taux de r\u00e9mission compl\u00e8te d\u2019au moins 40% dans le bras sabatolimab pour obtenir une diff\u00e9rence significative.\u00a0<\/span><\/p>\n

Face \u00e0 l\u2019absence de diff\u00e9rence de PFS et une lecture a faite (surinterpr\u00e9tation ?) de la courbe de PFS (figure 2<\/b>), l\u2019orateur Morie A. Gertz, met en avant un possible effet retard\u00e9 du traitement. Or, l\u2019analyse utilis\u00e9e pour comparer la PFS est un mod\u00e8le de Cox stratifi\u00e9 sur l\u2019IPSS-R (mais pas sur l\u2019agent d\u00e9m\u00e9thylant) et un hazard ratio<\/i> a \u00e9t\u00e9 estim\u00e9 HR : 0.75 (IC95% : 0.48-1.17). Il faut savoir que le mod\u00e8le de Cox est bas\u00e9 sur l\u2019hypoth\u00e8se de la proportionnalit\u00e9 des risques, et d\u2019apr\u00e8s la figure 2<\/b>, la trajectoire des deux courbes est modifi\u00e9e apr\u00e8s les 6 premiers mois du suivi, ce qui signifie que le HR n\u2019est probablement pas constant au cours du temps.\u00a0<\/span><\/p>\n

Il existe une alternative qui est d\u2019estimer un HR de l\u2019effet du traitement les 6 premiers mois, puis un second HR pour la p\u00e9riode restante.\u00a0<\/span><\/p>\n

\u00a0<\/span><\/p>\n

Enfin, un dernier mot sur les analyses en sous-groupes pr\u00e9sent\u00e9es. Certaines d\u2019entre elles sont justifi\u00e9es car pr\u00e9vues dans le protocole avec une randomisation stratifi\u00e9e, c\u2019est le cas de l\u2019IPSS-R m\u00eame s\u2019il n\u2019y a pas eu de pr\u00e9cision la prise en compte ou non des comparaisons multiples. D\u2019autres sous-groupes n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 pr\u00e9vus et mais l\u2019auteur pr\u00e9cise bien qu\u2019il s\u2019agit d\u2019analyse exploratoires (voir le focus statistique sur les analyses post-hoc)<\/b>.<\/p>\n

 <\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Brunner, A. M<\/b>., Esteve, J., Porkka, K., Knapper, S., Traer, E., Scholl, S., Garcia-Manero, G., Vey, N., Wermke, M., Janssen, J., Narayan, R., Loo, S., Kontro, M., Ottmann, O., Naidu, P., Pelletier, M., Han, M., Lewandowski, A., Zhang, N., \u2026 Tovar, N.<\/b> (2021). Efficacy and Safety of Sabatolimab (MBG453) in Combination with Hypomethylating Agents (HMAs) in Patients (Pts) with Very High\/High-Risk Myelodysplastic Syndrome (vHR\/HR-MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML): Final Analysis from a Phase Ib Study. Blood, 138(Supplement 1), 244\u2013244. https:\/\/doi.org\/10.1182\/BLOOD-2021-146039<\/i><\/li>\n
  2. Fenaux, P., Mufti, G<\/b>. J., Hellstrom-Lindberg, E., Santini, V., Finelli, C., Giagounidis, A., Schoch, R., Gattermann, N., Sanz, G., List, A., Gore, S. D., Seymour, J. F., Bennett, J. M., Byrd, J., Backstrom, J., Zimmerman, L., McKenzie, D., Beach, C. L., & Silverman, L. R.<\/b> (2009). Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. The Lancet. Oncology, 10(3), 223\u2013232. https:\/\/doi.org\/10.1016\/S1470-2045(09)70003-8<\/i><\/li>\n
  3. <\/li>\n<\/ol>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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    \r\nExpertises : <\/strong>\r\nsyndromes my\u00e9lodysplasiques, lymphomes. Membre du GFM, FILO, EHA, LYSA et ASH. \r\n
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