{"id":16544,"date":"2023-01-16T10:23:28","date_gmt":"2023-01-16T09:23:28","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16544"},"modified":"2024-01-02T10:35:24","modified_gmt":"2024-01-02T09:35:24","slug":"le-lenalidomide-avant-la-transfusion-dans-les-smd-avec-del5q","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/le-lenalidomide-avant-la-transfusion-dans-les-smd-avec-del5q\/","title":{"rendered":"Le l\u00e9nalidomide avant la transfusion dans les SMD avec del(5q)"},"content":{"rendered":"

\u00c9valuation du l\u00e9nalidomide (LEN) vs. <\/i>placebo chez les patients atteints de SMD avec del(5q) sans besoins transfusionnels. R\u00e9sultats finaux de l’\u00e9tude clinique internationale de phase 3 randomis\u00e9e SINTRA-REV.\u00a0<\/span><\/p>\n

Evaluation of Lenalidomide (LEN) Vs Placebo in Non-Transfusion Dependent Low Risk Del(5q) MDS Patients. Final Results of Sintra-REV Phase III international Multicenter\u00a0Clinical Trial.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de F\u00e9lix L\u00f3pez Cadenas et al<\/i>. Abstract #460, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Le l\u00e9nalidomide est reconnu depuis longtemps comme la th\u00e9rapeutique de choix chez les patients atteints de SMD de bas risque avec del(5q) d\u00e9pendants des transfusions(1)<\/sup>. Dans les cas o\u00f9 les patients ne sont pas encore d\u00e9pendants des transfusions, les options disponibles pour le clinicien sont l\u2019abstention th\u00e9rapeutique ou l\u2019administration d\u2019agents stimulant l\u2019\u00e9rythropo\u00ef\u00e8se(2)<\/sup>. La question pos\u00e9e par le groupe espagnol est de savoir quel pourrait \u00eatre l\u2019avantage clinique d\u2019administrer le l\u00e9nalidomide \u00e0 faible dose avant l\u2019apparition d\u2019une d\u00e9pendance transfusionnelle. Les r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires de cette \u00e9tude avaient d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s \u00e0 l\u2019ASH en 2020 mais ne sont pas encore publi\u00e9s(3)<\/sup>.<\/p>\n

Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Il s\u2019agit d\u2019une \u00e9tude de phase 3 randomis\u00e9e contre placebo. Les patients inclus \u00e9taient des SMD avec del(5q) isol\u00e9e (ou avec une seule anomalie additionnelle), une an\u00e9mie avec un taux d\u2019h\u00e9moglobine inf\u00e9rieur \u00e0 12 g\/dL,\u00a0sans besoins transfusionnels, et un score IPSS Low<\/i> ou Int-1. Ils \u00e9taient randomis\u00e9s 2:1 entre le l\u00e9nalidomide \u00e0 5 mg\/j en continu (28 jours sur 28) et un placebo. Le traitement \u00e9tait pr\u00e9vu pour une dur\u00e9e de deux ans (108 semaines). Au-del\u00e0 de ce terme, les patients \u00e9taient simplement surveill\u00e9s. Le cross-over<\/i> n\u2019\u00e9tait pas autoris\u00e9. L\u2019objectif principal de l\u2019\u00e9tude \u00e9tait la non-d\u00e9pendance transfusionnelle, et les objectifs secondaires comprenaient la tol\u00e9rance, la r\u00e9ponse \u00e9rythro\u00efde, la dur\u00e9e de l\u2019ind\u00e9pendance transfusionnelle, et la r\u00e9ponse cytog\u00e9n\u00e9tique.\u00a0<\/span><\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Les patients ont termin\u00e9 la phase de traitement de 2 ans en mars 2020. La base a \u00e9t\u00e9 cl\u00f4tur\u00e9e en juin 2022. Les caract\u00e9ristiques des patients sont pr\u00e9sent\u00e9es dans la figure 1<\/b>.\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0: caract\u00e9ristiques des patients.<\/p><\/div>\n

Il s\u2019agissait sans surprise majoritairement de femmes (80%), avec des diagnostics essentiellement de SMD avec del(5q).\u00a0 <\/span>La dur\u00e9e du traitement \u00e9tait d\u00e9s\u00e9quilibr\u00e9e entre les deux groupes, avec 95 semaines en m\u00e9diane dans le groupe l\u00e9nalidomide et 42 semaines dans le groupe placebo. Les causes d\u2019arr\u00eat \u00e9taient essentiellement la progression (qui comportait l\u2019apparition de besoins transfusionnels). L\u2019efficacit\u00e9 \u00e9tait au rendez-vous avec 75% d\u2019ind\u00e9pendance transfusionnelle dans le groupe l\u00e9nalidomide vs.<\/i> 35% dans le groupe placebo. La m\u00e9diane de survie sans transfusion n\u2019\u00e9tait pas atteinte dans le groupe l\u00e9nalidomide, vs.<\/i> 11 mois dans le groupe placebo (figure 2<\/b>).<\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0: temps jusqu\u2019\u00e0 la d\u00e9pendance transfusionnelle (objectif principal).<\/p><\/div>\n

La r\u00e9ponse \u00e9rythro\u00efde \u00e9tait de 77,8% vs. <\/i>0%, et la r\u00e9ponse cytog\u00e9n\u00e9tique de 94% vs. <\/i>0% dans les groupes l\u00e9nalidomide\u00a0et placebo, respectivement.\u00a0<\/span><\/p>\n

Sur le plan de la tol\u00e9rance, les toxicit\u00e9s \u00e9taient principalement gastro-intestinales (46%), et des rash<\/i> (28,6%) essentiellement grade 1-2 dans le groupe l\u00e9nalidomide. Parmi les toxicit\u00e9s grade 3-4 on note 1 rash<\/i>, 1 thrombose, et 4 tumeur solides (10%) dans le groupe l\u00e9nalidomide, ainsi qu\u2019une tumeur solide dans le groupe placebo. Comme attendu, une neutrop\u00e9nie grade 3-4 \u00e9tait retrouv\u00e9e dans 44% des cas de patients trait\u00e9s avec le l\u00e9nalidomide, et la thrombop\u00e9nie \u00e9tait principalement grade 1-2 (13%). Il n\u2019y avait pas d\u2019impact sur l\u2019\u00e9volution en leuc\u00e9mie aigu\u00eb my\u00e9loblastique. Les mutations les plus fr\u00e9quemment retrouv\u00e9es \u00e9taient sans surprise SF3B1<\/i> et TP53<\/i>, avec des VAF qui ont diminu\u00e9 chez la plupart des patients en cours de traitement par l\u00e9nalidomide. En particulier, les 6 patients mut\u00e9s TP53<\/i> ont r\u00e9pondu au l\u00e9nalidomide, avec une r\u00e9duction du clone TP52 chez 5 d\u2019entre eux.\u00a0<\/span><\/p>\n

Au final, les auteurs concluent que le l\u00e9nalidomide retarde l\u2019\u00e9volution vers une d\u00e9pendance transfusionnelle, avec une r\u00e9ponse \u00e9rythro\u00efde de 77%, et une large majorit\u00e9 de r\u00e9ponses cytog\u00e9n\u00e9tiques. Ils \u00e9valuent la tol\u00e9rance comme acceptable. Lors des questions, un participant a demand\u00e9 si cette approche modifierait la pratique, ce \u00e0 quoi la pr\u00e9sentatrice a r\u00e9pondu positivement.\u00a0<\/span><\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

\u00c0 l\u2019instar de ce qui a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 publi\u00e9 avec les agents stimulant l\u2019\u00e9rythropo\u00ef\u00e8se dans les SMD non d\u00e9pendants des transfusions, montrant une r\u00e9ponse \u00e9rythro\u00efde prolong\u00e9e(4)<\/sup>, une action pr\u00e9coce sur une maladie susceptible d\u2019\u00e9volution apporte logiquement une r\u00e9duction du clone, une r\u00e9ponse cytog\u00e9n\u00e9tique, une r\u00e9ponse \u00e9rythro\u00efde et une prolongation de l\u2019ind\u00e9pendance transfusionnelle par rapport \u00e0 un placebo. Il n\u2019y a pas de nouveau signal de tol\u00e9rance avec le l\u00e9nalidomide qui est maintenant une mol\u00e9cule bien connue des h\u00e9matologues. Dans ce contexte, on peut tout \u00e0 fait se projeter dans la prescription pr\u00e9coce de l\u00e9nalidomide chez un patient atteint de SMD avec del(5q) non encore d\u00e9pendant des transfusions, m\u00eame si cette approche est pour le moment hors-AMM.\u00a0<\/span><\/p>\n

<\/h3>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Il s\u2019agit d\u2019un essai de phase 3, randomis\u00e9 en double aveugle. Le design<\/i>, les objectifs et les r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude sont clairement pr\u00e9sent\u00e9s par l\u2019auteur. L\u2019analyse des donn\u00e9es a port\u00e9 sur la population en intention de traiter comme recommand\u00e9 pour ce type d\u2019essai, ainsi tous les patients randomis\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9s en fonction de leur de bras de randomisation. Pour une phase 3, l\u2019effectif de l\u2019\u00e9tude est assez faible mais est probablement justifi\u00e9 par les hypoth\u00e8ses attendues (non pr\u00e9sent\u00e9es ici) dans les deux groupes. Concernant l\u2019objectif principal, il repose sur le temps jusqu\u2019\u00e0 la d\u00e9pendance transfusionnelle. Il s\u2019agit d\u2019une donn\u00e9e de survie dont l\u2019analyse peut \u00eatre sp\u00e9cifique. En effet, avec ce type de donn\u00e9es, il faut faire attention aux patients d\u00e9c\u00e9d\u00e9s sans d\u00e9pendance transfusionnelle. C\u2019est ce qu\u2019on appelle des risques comp\u00e9titifs puisqu\u2019ils emp\u00eachent l\u2019observation du crit\u00e8re d\u2019int\u00e9r\u00eat. Ces d\u00e9c\u00e8s en question, ont ici \u00e9t\u00e9 ignor\u00e9s et donc class\u00e9s comme une censure puisque des hazard ratios<\/i> (HR) ont \u00e9t\u00e9 estim\u00e9es, a priori<\/i> par un mod\u00e8le de Cox (analyse classique d\u2019une donn\u00e9es survie, figure 2<\/b>). La m\u00e9thode appropri\u00e9e serait de r\u00e9aliser plut\u00f4t des courbes d\u2019incidence cumul\u00e9e de la d\u00e9pendance transfusionnelle et estimer le risque de d\u00e9pendance via un mod\u00e8le de Fine et Gray pour prendre en compte des risques comp\u00e9titifs. Toutefois avec cette m\u00e9thode, il est probable d\u2019observer \u00e9galement une diff\u00e9rence significative mais moins importante entre les deux bras. Si l\u2019on regarde de plus pr\u00e8s, l\u2019auteur semble s’emm\u00ealer un peu avec le r\u00e9sultat principal car l\u2019analyse pr\u00e9sent\u00e9e dans l\u2019abstract porte plut\u00f4t sur la survie sans d\u00e9pendance transfusionnelle qui est correctement analys\u00e9e et dont la diff\u00e9rence est \u00e9galement significative (HR : 0.414, IC95% : 0.196- 0.875, p=0.021). De plus, lors de la pr\u00e9sentation, le r\u00e9sultat du crit\u00e8re principal est pr\u00e9sent\u00e9 de mani\u00e8re discordante : une courbe de survie (figure 2<\/b>) et sous forme d\u2019un \u00e9v\u00e8nement dichotomique oralement par l\u2019auteur.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences\u00a0<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Fenaux, P., Giagounidis, A<\/b>., Selleslag, D., Beyne-Rauzy, O., Mufti, G., Mittelman, M., Muus, P., te Boekhorst, P., Sanz, G., del Ca\u00f1izo, C., Guerci-Bresler, A., Nilsson, L., Platzbecker, U., L\u00fcbbert, M., Quesnel, B., Cazzola, M., Ganser, A., Bowen, D., Schlegelberger, B., \u2026 Hellstr\u00f6m-Lindberg, E.<\/b> (2011). A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with Low-\/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q. Blood, 118(14), 3765\u20133776. https:\/\/doi.org\/10.1182\/BLOOD-2011-01-330126.<\/i><\/li>\n
  2. Fenaux, P., Santini, V<\/b>., Spiriti, M. A. A., Giagounidis, A., Schlag, R., Radinoff, A., Gercheva-Kyuchukova, L., Anagnostopoulos, A., Oliva, E. N., Symeonidis, A., Berger, M. H., G\u00f6tze, K. S., Potamianou, A., Haralampiev, H., Wapenaar, R., Milionis, I., & Platzbecker, U. <\/b>(2018). A phase 3 randomized, placebo-controlled study assessing the efficacy and safety of epoetin-\u03b1 in anemic patients with low-risk MDS. Leukemia, 32(12), 2648\u20132658. https:\/\/doi.org\/10.1038\/S41375-018-0118-9.<\/i><\/li>\n
  3. L\u00f3pez Cadenas, F., Lumbreras, E<\/b>., Xicoy, B., S\u00e1nchez, J., Coll, R., Slama, B., Hernandez-Rivas, J. A., Thepot, S., Bernal, T., Arrizabalaga, B., Guerci-Bresler, A., Sanz, G. F., Bargay, J., Amigo, M. L., de Paz, R., Nomdedeu, B., Giagounidis, A., Platzbecker, U., Wickenhauser, S., \u2026 Diez-Campelo, M.<\/b> (2020). Phase 3 Study of Lenalidomide (LEN) Vs Placebo in Non-Transfusion Dependent (TD) Low Risk Del(5q) MDS Patients – Interim Analysis of the European Sintra-REV Trial. Blood, 136(Supplement 1), 28\u201329. https:\/\/doi.org\/10.1182\/BLOOD-2020-140339.<\/i><\/li>\n
  4. Park, S., Kelaidi, C<\/b>., Sapena, R., Vassilieff, D., Beyne-Rauzy, O., Coiteux, V., Vey, N., Ravoet, C., Cheze, S., Rose, C., Legros, L., Stamatoullas, A., Escoffre-Barbe, M., Guerci, A., Chaury, M. P., Fenaux, P., & Dreyfus, F. <\/b>(2010). Early introduction of ESA in low risk MDS patients may delay the need for RBC transfusion: A retrospective analysis on 112 patients. Leukemia Research, 34(11), 1430\u20131436. https:\/\/doi.org\/10.1016\/J.LEUKRES.2010.05.030.<\/i><\/li>\n<\/ol>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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    \r\nExpertises : <\/strong>\r\nsyndromes my\u00e9lodysplasiques, lymphomes. Membre du GFM, FILO, EHA, LYSA et ASH. \r\n
    \r\nLiens d'int\u00e9r\u00eats : <\/strong>\r\nAbbvie, BMS, Novartis.\r\n
    \r\nCorrespondance : <\/strong>\r\nCHU de Tours\r\nService d\u2019h\u00e9matologie et th\u00e9rapie cellulaire\r\n2 boulevard Tonnell\u00e9, 37044 Tours Cedex.\r\n
    emmanuel.gyan@univ-tours.fr"},{"term_id":460,"user_id":0,"is_guest":1,"slug":"marouane-boubaya","display_name":"Marouane BOUBAYA","avatar_url":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/?s=96&d=mm&r=g","first_name":"Marouane","last_name":"BOUBAYA","user_url":"","description":""}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16544","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16544"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16544\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":17187,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16544\/revisions\/17187"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16544"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=16544"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=16544"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=16544"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}