{"id":16549,"date":"2023-01-16T10:27:48","date_gmt":"2023-01-16T09:27:48","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16549"},"modified":"2024-01-02T10:34:58","modified_gmt":"2024-01-02T09:34:58","slug":"actualites-sur-les-leucemies-aigues-a-lash-2022","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/actualites-sur-les-leucemies-aigues-a-lash-2022\/","title":{"rendered":"Actualit\u00e9s sur les Leuc\u00e9mies aigu\u00ebs \u00e0 l’ASH 2022"},"content":{"rendered":"

Ce fut un plaisir de retrouver l\u2019ASH 2022, en pr\u00e9sentiel pour certains, en distantiel pour les autres. Encore une fois, un nombre impressionnant de communications, abstracts, ou posters ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s. Dans le domaine des leuc\u00e9mies aigu\u00ebs, la progression est constante sur le plan biologique avec le perfectionnement de sous-groupes mol\u00e9culaires de pronostiques diff\u00e9rents mais \u00e9galement clinique avec l\u2019apport de nouvelles mol\u00e9cules pour ces sous-groupes, de l\u2019immunoth\u00e9rapie et enfin le d\u00e9veloppement de CAR T cells pour les pathologies my\u00e9lo\u00efdes.<\/p>\n

Comment am\u00e9liorer le devenir des patients atteints de leuc\u00e9mie aigu\u00eb lymphoblastique (LAL) ?<\/p>\n

L\u2019apport des nouvelles th\u00e9rapies (hors CAR T cells), telles que l\u2019inotuzumab ozogamycin et le blinatumomab il y a quelques ann\u00e9es, est un point important de l\u2019am\u00e9lioration des traitements. Les combinaisons en induction et consolidation se d\u00e9veloppent afin d\u2019am\u00e9liorer la tol\u00e9rance notamment chez les sujets \u00e2g\u00e9s et aussi d\u2019am\u00e9liorer le pourcentage de maladie r\u00e9siduelle (MRD) ind\u00e9tectable dont l\u2019impact pronostic est largement d\u00e9montr\u00e9.<\/p>\n

Il faut citer \u00e0 nouveau le MDACC avec leur \u00e9tude de phase 2 dans la LAL Ph+ de l\u2019adulte nouvellement diagnostiqu\u00e9e recevant l\u2019association
\nblinatumomab et ponatinib (#213<\/b>). L\u2019objectif principal \u00e9tait le taux de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire compl\u00e8te (RMC). L\u2019auteur a pr\u00e9sent\u00e9 les 40 patients adultes ayant re\u00e7u en premi\u00e8re intention blinatumomab (5 cycles au total) et ponatinib (30 mg en induction puis 15 mg en consolidation si RMC atteinte puis entretien 15 mg par jour pendant 5 ans). Le taux de r\u00e9mission compl\u00e8te (RC+RCi) est de 96% avec 97% de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire majeure (RMM), 87% de RMC dont 68% apr\u00e8s 1 seul cycle, avec un seul d\u00e9c\u00e8s \u00e0 l\u2019induction (3%). Les r\u00e9ponses au traitement sont tr\u00e8s rapides d\u00e8s J8. Avec une m\u00e9diane de suivi courte de 18 mois (6-52), les courbes de survie globale et sans \u00e9v\u00e8nement sont quand m\u00eame impressionnantes (figure 1<\/b>). Un seul patient a \u00e9t\u00e9 allogreff\u00e9 en raison d\u2019un BCR-ABL >0.01% persistant.<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0: survie sans \u00e9v\u00e9nement et survie globale des patients trait\u00e9s par ponatinib et blinatumomab frontline.<\/p><\/div>\n

Pour les LAL Ph-, de l\u2019adulte, les protocoles d\u2019inspiration p\u00e9diatrique ont confirm\u00e9 le r\u00f4le pronostic de la MRD Ig\/TCR et le r\u00f4le de l\u2019allogreffe pour les patients MRD+. Les objectifs sont d\u00e9sormais d\u2019am\u00e9liorer le nombre de patient en MRD n\u00e9gative afin d\u2019\u00e9viter d\u2019allogreffer certains patients. Dans l\u2019essai GRAALL 2014 d\u00e9but\u00e9 en 2015, une sous \u00e9tude a d\u00e9marr\u00e9 en 2018 incorporant le\u00a0blinatumomab pr\u00e9coc\u00e9ment en consolidation pour les patients de haut risque (r\u00e9arrangement KMT2A, IKZF1 d\u00e9l\u00e9tion et\/ou MRD1 >10-4) avec pour rationnel les r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude BLAST publi\u00e9e en 2020 (#211<\/b>). Les patients ont re\u00e7u 5 cycles de blinatumomab (2 au cours des blocs de consolidation et 3 au cours de la maintenance). Les patients de tr\u00e8s haut risque (VHR d\u00e9fini par MRD1>10-3 et\/ou MRD2 >10-4) \u00e9taient \u00e9ligibles \u00e0 l\u2019allogreffe et recevaient du blinatumomab jusqu\u2019\u00e0 la greffe. Au total, 94 patients ont \u00e9t\u00e9 inclus dans cette \u00e9tude et ont \u00e9t\u00e9 compar\u00e9s aux patients ayant les m\u00eames crit\u00e8res d\u2019inclusion entre 2015 et 2018 (n=104) avant l\u2019ouverture de la sous \u00e9tude QUEST. Les taux de MRD3 ind\u00e9tectable ont \u00e9t\u00e9 significativement meilleurs chez les patients trait\u00e9s par blinatumomab, avec une r\u00e9duction du risque de rechute de 52% avec am\u00e9lioration de la survie sans rechute mais pas d\u2019am\u00e9lioration de la survie globale. Dans les analyses de sous-groupe, le b\u00e9n\u00e9fice du blinatumomab a \u00e9t\u00e9 particuli\u00e8rement important chez les patients avec une MRD2<10-4 ce qui rejoint la pr\u00e9sentation de l\u2019essai ECOG-ACRIN E1910 en Late Breaking session<\/i> (#LBA-1<\/b>).<\/p>\n

L\u2019inotuzumab a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 en premi\u00e8re intention (3 cycles d\u2019induction) avant une chimioth\u00e9rapie plus classique pour des patients de 55 ans ou plus atteints de LAL de la lign\u00e9e B (n=43). Les taux de r\u00e9mission apr\u00e8s 2 cycles sont de 100% avec une survie estim\u00e9e \u00e0 2 ans de 81% (#212<\/b>).<\/p>\n

Dans la population des enfants et jeunes adultes, la deuxi\u00e8me randomisation d\u2019une \u00e9tude de phase 3 (UKALL 2011, #214<\/b>) a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e. Dans cette R2, le m\u00e9thotrexate forte dose (MTX-HD sans intrath\u00e9cale) a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 \u00e0 une maintenance standard (avec intrath\u00e9cale) avec \u00e9galement une randomisation des r\u00e9inductions de vincristine et dexam\u00e9thasone
\n(\u00ab pulses<\/i> \u00bb versus<\/i> \u00ab no pulses<\/i> \u00bb) avec comme crit\u00e8re principal de jugement l\u2019EFS. Au total, 1 570 patients ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s : 783 en maintenance standard vs. <\/i>787 MTX-HD et 784 (pulses<\/i>) vs. <\/i>786 (no pulses<\/i>). En conclusion de cette \u00e9tude, le MTX-HD ne diminue pas les rechutes neuro-m\u00e9ning\u00e9e, mais r\u00e9duit les rechutes m\u00e9dullaires des patients trait\u00e9s \u00e0 l\u2019induction par des doses standard de dexam\u00e9thasone avec impact sur l\u2019EFS et l\u2019OS au prix d\u2019une toxicit\u00e9 r\u00e9nale accrue (insuffisance r\u00e9nale aigue grade 3\/4 de 1.7% contre 0.1%). L\u2019omission des \u00ab pulses<\/i> \u00bb de vincristine\/dexa diminue les neutrop\u00e9nies f\u00e9briles de plus de 10% sans augmenter les rechutes m\u00e9dullaires.<\/p>\n

Dans le domaine des ADC (anticorps drogue conjugu\u00e9), une \u00e9tude phase 1 a montr\u00e9 les r\u00e9sultats du ADCT-602 (Ac anti CD22 coupl\u00e9 au SG3199 une pyrrolobenzodiaz\u00e9pine) dans les LAL B en rechute ou r\u00e9fractaire (#216<\/b>). Des r\u00e9ponses dont 4 MRD n\u00e9gatives sont observ\u00e9es chez 5 des 24 patients lourdement pr\u00e9-trait\u00e9s.<\/p>\n

Enfin, il faut \u00e9voquer les CAR T cells ciblant le CD22 (#982<\/b>) \u00e0 travers cette \u00e9tude de phase 1b r\u00e9alis\u00e9e chez 18 patients atteints d\u2019une LAL en rechute ou r\u00e9fractaire, dont 50% r\u00e9fractaire au CAR T cells (CD19). Les taux de r\u00e9ponses (RC + RCi) de 75% sont encourageants (56% de MRD n\u00e9gative en cytom\u00e9trie de flux) avec une survie \u00e0 1 an de 50% pour une population de tr\u00e8s mauvais pronostic.<\/p>\n

Les enjeux de traitement dans la leuc\u00e9mie aigu\u00eb my\u00e9loblastique (LAM) ?<\/p>\n

Bien qu\u2019on soit \u00e0 l\u2019heure de nombreux nouveaux traitements, qui ont boulevers\u00e9 la prise en charge des LAM en 2022, des questions demeurent sur les chimioth\u00e9rapies conventionnelles intensives.\u00a0<\/span><\/p>\n

Un vieux d\u00e9bat sur l\u2019induction simple ou double et la meilleure dose de daunorubicine 60 ou 90 a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9 en session orale \u00e0 l\u2019\u00e8re d\u2019une meilleure cat\u00e9gorisation des sous-groupes biologiques : la r\u00e9ponse est dans cet essai de phase 3 randomis\u00e9e (#217, Rollig C<\/b>). Les patients de 18-65 ans sans comorbidit\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s sur la dose de daunorubicine (60 versus <\/i>90 mg\/m2<\/sup>) puis en cas blastes \u00e0 J15<5% entre un 2\u00e8me<\/sup> cycle ou non. Aucune diff\u00e9rence de clairance des blastes \u00e0 J15 n\u2019avait \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 au moment de l\u2019analyse int\u00e9rimaire entre le bras Dauno90 et le bras Dauno60 ce qui a conduit \u00e0 suspendre le bras 90mg\/m2<\/sup>.
\nL\u2019\u00e9tude a inclus \u00e0 la fin 864 patients sans diff\u00e9rence entre les 2 groupes (r\u00e9ponse \u00e0 J15\/R\u00e9mission compl\u00e8te post induction). L\u2019analyse de l\u2019induction double montre une am\u00e9lioration faible du taux de RC\/RCi non significative sans effet sur la survie \u00e0 long terme.<\/p>\n

Des donn\u00e9es de chimioth\u00e9rapie intensive FLAG-IDA avec v\u00e9n\u00e9toclax (AML1718, n=57) ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9 (#59<\/b>) avec une comparaison indirecte \u00e0 partir d\u2019une cohorte du GIMENA AML1310 (n=445). Apr\u00e8s appariement sur l\u2019\u00e2ge, le risque g\u00e9n\u00e9tique, la greffe, le sexe pour att\u00e9nuer les diff\u00e9rences des 2 cohortes, les taux de RC sont sup\u00e9rieurs dans le bras avec v\u00e9n\u00e9toclax (84 vs. <\/i>67%, p=0.019) tout comme la n\u00e9gativit\u00e9 de la MRD (74 vs. <\/i>47%, p=0.0009), avec une meilleure DFS (80 vs.<\/i> 50% \u00e0 12 mois, 59.9 vs.<\/i> 41.5% \u00e0 24 mois) mais pas de diff\u00e9rence en survie globale.<\/p>\n

Le gemtuzumab ozogamicine (GO) a une nouvelle fois fait parler de lui \u00e0 plusieurs reprises. L\u2019essai AML 19 (#218<\/b>) a randomis\u00e9 1 475 patients atteints de LAM ou SMD-EB2 sans cytog\u00e9n\u00e9tique d\u00e9favorable entre FLAG-IDA et daunorubicine\u00a0cytarabine (DA) et 1031 patients ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s entre GO J1 ou GO J1\/J4 (fractionn\u00e9) sans GO en consolidation. L\u2019essai ne montre pas de b\u00e9n\u00e9fice au GO fractionn\u00e9. L\u2019analyse de sous-groupe montre un b\u00e9n\u00e9fice du FLAG-IDA-GO sur DA-GO en termes d\u2019EFS et OS (OS \u00e0 5 ans 64 vs. <\/i>54%) dans le sous-groupe FLT3 mut\u00e9 et dans le sous-groupe NPM1 mut\u00e9 (OS \u00e0 5 ans de 82 vs. <\/i>64%). Il faut citer aussi l\u2019\u00e9tude r\u00e9trospective montrant un avantage de survie dans le groupe de patients, avec LAM de novo<\/i> de risque interm\u00e9diaire, trait\u00e9 par 7+3+GO vs.<\/i> 7+3. Les non r\u00e9pondeurs au GO pr\u00e9sentaient plus fr\u00e9quemment des mutations de TET2 , DNMT3A, ASXL1<\/i> ou TP53<\/i> (#58<\/b>).<\/p>\n

Une mise \u00e0 jour de l\u2019\u00e9tude VIALE-A (#219<\/b>) avec un suivi plus long de 2 ans (m\u00e9diane de suivi de 43 mois) a confirm\u00e9 le b\u00e9n\u00e9fice de survie des patients trait\u00e9s par azacitidine et v\u00e9n\u00e9toclax (figure 2<\/b>).<\/p>\n

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Figure 2\u00a0: survie globale des patients trait\u00e9s par azacitidine + placebo (vert) ou azacitidine + v\u00e9n\u00e9toclax (courbe bleue).<\/p><\/div>\n

Place aux triplettes avec la mise \u00e0 jour de la phase 1\/2 azacitidine+v\u00e9n\u00e9toclax+gilteritinib (#831<\/b>) pour les LAM Flt3 mut\u00e9es avec 100% de RC+RCi en premi\u00e8re ligne (n=27) et 70% en rechute ou r\u00e9fractaire (n=20) avec seulement 3 rechutes pour le moment en frontline (OS estim\u00e9 \u00e0 1 an de 85%). \u00c0 voir lorsque l\u2019effectif sera plus important ainsi qu\u2019un suivi plus long.<\/p>\n

La combinaison azacitidine v\u00e9n\u00e9toclax et magrolimab a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9 au travers d\u2019une phase 1-2 avec notamment 43 patients en premi\u00e8re intention avec LAM de tr\u00e8s mauvais pronostic (91% ELN 2017 adverse<\/i>) (#61<\/b>). Les taux de r\u00e9ponse CR+CRi sont de 72%, 63% en cas de mutation de TP53<\/i>, 88% si TP53<\/i> sauvage. La tol\u00e9rance a \u00e9t\u00e9 bonne avec toutefois 23% d\u2019an\u00e9mie de grade 3 ou plus (chute m\u00e9diane d\u2019h\u00e9moglobine de 1.2 g\/dL).
\nEn situation de rechute, la combinaison ne donne pas de bons r\u00e9sultats.<\/p>\n

En session pl\u00e9ni\u00e8re, l\u2019essai de phase 3 randomis\u00e9 dans les LAM en rechute ou r\u00e9fractaire a pos\u00e9 la question du timing de l\u2019allogreffe et de la n\u00e9cessit\u00e9 de refaire une chimioth\u00e9rapie avant l\u2019allogreffe (#4<\/b>). Les patients de 18-75 ans ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s entre chimioth\u00e9rapie de rattrapage (HAM) puis allogreffe ou allogreffe s\u00e9quentielle d’embl\u00e9e (FLAMSA-RIC ou HD-MEL+Flu\/TBI). Dans le groupe r\u00e9induction, l\u2019allogreffe a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9e en m\u00e9diane au bout de 8 semaines (93% de greffe \u00e0 17 semaines) contre 4 semaines dans le groupe greffe d\u2019embl\u00e9e (97% de greffe \u00e0 16 semaines). Le crit\u00e8re principal (survie sans rechute \u00e0 J56) \u00e9tait identique tout comme la survie globale mais les patients ont \u00e9t\u00e9 moins longtemps hospitalis\u00e9 en cas de greffe imm\u00e9diate.\u00a0<\/span><\/p>\n

L\u2019\u00e9tude de l\u2019EORTC de phase 3 AML21 a compar\u00e9 la qualit\u00e9 de vie des patients trait\u00e9s entre un bras d\u00e9citabine et un bras chimioth\u00e9rapie intensive avant une allogreffe chez les patients de plus de 60 ans (#535<\/b>). La qualit\u00e9 de vie \u00e0 2 mois \u00e9tait significativement moins bonne chez les patients trait\u00e9s intensivement avec un retentissement \u00e9galement apr\u00e8s allogreffe. Reste \u00e0 voir si cela reste valable \u00e0 l\u2019\u00e8re de l\u2019association aza+ven.\"\"<\/p>\n

Dr Sylvain CHANTEPIE, Caen.<\/b><\/p>\n

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