{"id":16554,"date":"2023-01-16T10:46:21","date_gmt":"2023-01-16T09:46:21","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16554"},"modified":"2024-01-02T10:34:42","modified_gmt":"2024-01-02T09:34:42","slug":"le-blinatumomab-prend-le-controle","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/le-blinatumomab-prend-le-controle\/","title":{"rendered":"Le blinatumomab prend le contr\u00f4le"},"content":{"rendered":"

Un traitement de consolidation par blinatumomab prolonge la survie globale des patients adultes nouvellement diagnostiqu\u00e9s avec une leuc\u00e9mie aigu\u00eb lymphoblastique de la lign\u00e9e B avec une r\u00e9mission sous forme de maladie r\u00e9siduelle n\u00e9gative : r\u00e9sultats de l\u2019essai randomis\u00e9 de phase III du r\u00e9seau national coop\u00e9ratif des essais cliniques ECOG-ACRIN E1910. \u00a0<\/span><\/p>\n

Consolidation Therapy with Blinatumomab Improves Overall Survival in Newly Diagnosed Adult Patients with B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia in Measurable Residual Disease Negative Remission: Results from the ECOG-ACRIN E1910 Randomized Phase III National Cooperative Clinical Trials Network Trial.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de ML Litzow et al<\/i>. Abstract #LBA-1, ASH 2022.<\/p>\n

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Contexte de l\u2019\u00e9tude\u00a0<\/span><\/h3>\n

Le blinatumomab est un anticorps bisp\u00e9cifique CD19\/CD3 actuellement indiqu\u00e9 pour les LAL B en rechute ou avec maladie r\u00e9siduelle (MRD) positive. Les sch\u00e9mas de traitement d\u2019inspiration p\u00e9diatrique chez les adultes permettent l\u2019obtention d\u2019une r\u00e9mission compl\u00e8te avec survie globale \u00e0 5 ans de 74.7% pour les LAL B de risque standard et 45.9% pour les haut risque(1)<\/sup>. Le but reste de diminuer au maximum la MRD post induction pour am\u00e9liorer les r\u00e9sultats \u00e0 long terme et \u00e9viter l\u2019allogreffe. La chimioth\u00e9rapie E1910 (figure 1<\/b>) consiste en un traitement d\u2019induction type BFM modifi\u00e9 pendant 2.5 mois. Les patients en RC\/RCi re\u00e7oivent une intensification de traitement agissant sur le syst\u00e8me nerveux central (SNC) par MTX forte dose et pegasparaginase. Une \u00e9valuation de la MRD est faite puis les malades sont randomis\u00e9s pour recevoir 4 cycles de chimioth\u00e9rapie de consolidation +\/- 4 cycles de blinatumomab\u00a0et une maintenance par 2 ans et demi de traitement POMP.<\/p>\n

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Figure 1\u00a0: sch\u00e9ma de l\u2019\u00e9tude.<\/p><\/div>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019objectif principal est de la survie globale chez les patients bon r\u00e9pondeurs (MRD-) recevant la consolidation+\/- blinatumomab. La MRD \u00e9tait mesur\u00e9e par cytom\u00e9trie de flux 6 couleurs.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

La population de l\u2019\u00e9tude est de 488 patients adultes de 30 \u00e0 70 ans, d\u2019\u00e2ge m\u00e9dian 51 ans. Les taux de RC\/RCi sont de 81% (75% RC, 6% RCi). Un total de 286 patients a \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9 (224 MRD-, 86 MRD+) en sachant que les malades MRD+ ont \u00e9t\u00e9 \u00e0 partir de 2018 assign\u00e9 au bras consolidation avec blinatumomab (autorisation FDA pour le blinatumomab chez les MRD+). \u00c0 la 3\u00e8me<\/sup> analyse int\u00e9rimaire, l\u2019essai a montr\u00e9 un b\u00e9n\u00e9fice pour le traitement chez les patients avec MRD n\u00e9gative. La m\u00e9diane de suivi \u00e9tait alors de 43 mois. Parmi les 224 patients randomis\u00e9s, 22 patients on<\/p>\n

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Figure 2\u00a0: survie globale du groupe MRD- selon le traitement re\u00e7u.<\/p><\/div>\n

t \u00e9t\u00e9 allogreff\u00e9 dans chaque bras. Quatre-vingt pourcent\u00a0des patients ont re\u00e7u 2 cycles ou plus de blinatumomab.<\/p>\n

La m\u00e9diane de survie est de 71.4 mois dans le bras chimioth\u00e9rapie et non atteinte dans le bras chimio+\u00a0blinatumomab (HR 0.42, IC95% : 0.24-0.75, p=0.003, figure 2<\/b>). Les d\u00e9c\u00e8s sont au nombre de 39 dans le bras chimio (20 li\u00e9s \u00e0 la LAL, 17 de mortalit\u00e9 li\u00e9e au traitement, 2 inconnus) et 17 dans le bras blinatumomab\u00a0(8 li\u00e9s \u00e0 la LAL et 9 de mortalit\u00e9 li\u00e9e au traitement). La m\u00e9diane de survie sans rechute est \u00e9galement non atteinte dans le bras blinatumomab et de 22.4 mois dans le bras chimioth\u00e9rapie (HR 0.46, IC 95% : 0.27-0.78, p=0.004). Parmi les 86 patients MRD+ randomis\u00e9s, la m\u00e9diane de survie est de 22.4 mois et non atteinte dans le bras blinatumomab (HR 0.39, IC 95% :\u00a00.14-1.10, p=0.066).<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Cette \u00e9tude d\u00e9montre un avantage de survie globale pour les patients adultes atteints de LAL-B trait\u00e9s en consolidation par chimioth\u00e9rapie et blinatumomab, une r\u00e9duction des d\u00e9c\u00e8s et pas de toxicit\u00e9 suppl\u00e9mentaire. Cette \u00e9tude est un tournant dans la prise en charge des LAL-B et le traitement par blinatumomab en consolidation est devenu le nouveau standard de traitement chez les patients bon r\u00e9pondeurs avec MRD n\u00e9gative.\u00a0<\/span><\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Nous sommes donc dans un essai de phase 3 randomis\u00e9, qui devait inclure th\u00e9oriquement 190 patients au total. Les hypoth\u00e8ses formul\u00e9es pour le calcul du sample size<\/i> \u00e9taient un risque alpha unilat\u00e9ral de 2.5% et une puissance de 80%, pour un hazard-ratio<\/em> pr\u00e9vu de 0.55 sur la survie globale sur les deux premi\u00e8res ann\u00e9es (une baisse de 45% du risque \u00e9tait attendue). Au final, les patients MRD- inclus furent 224 (donnant une puissance meilleure), r\u00e9partis \u00e9quitablement entre les 2 bras chimio sans et avec blinatumomab. \u00c0 noter que les patients \u00e9taient stratifi\u00e9s selon le statut CD20, la prise de rituximab, l\u2019\u00e2ge (sup\u00e9rieur ou inf\u00e9rieur \u00e0 55 ans), le niveau de MRD et l\u2019intention d\u2019allogreffe.\u00a0<\/span><\/p>\n

Outre les r\u00e9sultats explicit\u00e9s dans les pr\u00e9c\u00e9dents paragraphes, on retiendra que les courbes de survies sans rechute (RFS) ont des physionomies tr\u00e8s semblables \u00e0 celles de la survie globale, avec des probabilit\u00e9s assez proches \u00e9galement. Cette observation laisse penser que les taux de rechutes sont plut\u00f4t faibles dans les 2 bras. Le hazard-ratio <\/i>estim\u00e9 sur la survie est inf\u00e9rieur \u00e0 celui pr\u00e9vu (0.55 pour rappel) sur l\u2019ensemble du suivi en faveur du bras blinatumomab. Le point positif de l\u2019ensemble de ces courbes est leur dur\u00e9e m\u00e9diane relativement longue pour une (3e<\/sup>) analyse interm\u00e9diaire, certains patients avaient plus de 5 ans de suivi depuis la randomisation. On commence d\u00e9j\u00e0 \u00e0 d\u00e9passer le moyen-termes. En revanche, un point n\u00e9gatif de cette pr\u00e9sentation : il n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 indiqu\u00e9 le seuil de significativit\u00e9 de la p-value<\/i> pour cette analyse int\u00e9rimaire. Effectivement, lorsqu\u2019on s\u00e9quence une \u00e9tude en plusieurs parties, il convient de recalculer ce seuil \u00e0 la baisse (qui \u00e9tait initialement de 2.5% si l\u2019\u00e9tude ne comprenait d\u2019analyses interm\u00e9diaires) et le r\u00e9indiquer, et ce pour chaque nouvelle analyse interm\u00e9diaire. Les r\u00e9sultats sont, malgr\u00e9 cet oubli, concluants d\u2019apr\u00e8s les auteurs. \u00a0<\/span><\/p>\n

Face \u00e0 ces r\u00e9sultats tr\u00e8s importants, on est en droit d\u2019\u00eatre d’en attendre un peu plus. En effet, des analyses en sous-groupes (ou forest-plots<\/i>), comme cela se fait de plus en plus souvent, auraient \u00e9t\u00e9 souhaitables pour les valoriser. D\u2019autres \u00e9l\u00e9ments suppl\u00e9mentaires auraient pu \u00eatre analys\u00e9s, comme la survie globale avec censure \u00e0 la greffe. Car m\u00eame si l\u2019intention de greffe a \u00e9t\u00e9 prise en compte dans la stratification, cela ne remplace pas un possible effet des greffes qui ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9ellement effectu\u00e9es au cours du suivi ; ou d’une autre fa\u00e7on, la survie des patients greff\u00e9s, toujours en comparant les 2 bras sans et avec anticorps bisp\u00e9cifique. Peut-\u00eatre lors d’une future publication ? Quoi qu’il en soit, le message d\u2019un essai positif et r\u00e9ellement porteur d\u2019espoir reste naturellement le plus important.<\/p>\n

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