{"id":16559,"date":"2023-01-16T10:49:48","date_gmt":"2023-01-16T09:49:48","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16559"},"modified":"2024-01-02T10:34:24","modified_gmt":"2024-01-02T09:34:24","slug":"une-dose-de-gemtuzumab-ozogamicine-cest-bien-2-doses-cest-mieux-sans-oublier-lallogreffe","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/une-dose-de-gemtuzumab-ozogamicine-cest-bien-2-doses-cest-mieux-sans-oublier-lallogreffe\/","title":{"rendered":"Une dose de gemtuzumab ozogamicine c\u2019est bien, 2 doses c\u2019est mieux, sans oublier l\u2019allogreffe"},"content":{"rendered":"

Une comparaison randomis\u00e9e du sch\u00e9ma dose unique ou dose fractionn\u00e9e de gemtuzumab ozogamicine \u00e0 l\u2019induction avec les d\u00e9terminants du b\u00e9n\u00e9fice pour les patients \u00e2g\u00e9s : r\u00e9sultats de l\u2019essai UK NCRI AML18.<\/p>\n

A randomized comparison of the fractionated versus single dose schedule of Gemtuzumab Ozogamicin at induction with determinants of benefit for older AML patients UK NCRI AML18 Trial results.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de SD Freeman et al<\/i>. Abstract #220, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Le traitement des patients \u00e2g\u00e9s \u00ab fit<\/i> \u00bb\u00a0reste un challenge pour am\u00e9liorer la survie au-del\u00e0 de 60 ans. Le gemtuzumab\u00a0ozogamicine (GO) en combinaison avec la chimioth\u00e9rapie intensive a montr\u00e9 une am\u00e9lioration de la survie des patients atteints de LAM de plus de 50 ans (essai ALFA0701 et NCRI AML16). Le GO est maintenant approuv\u00e9 en dose fractionn\u00e9e (fGO 3mg\/m2<\/sup> max 5mg J1J4J7). La m\u00e9ta-analyse des essais avec le GO dans la LAM sugg\u00e8re que son utilisation fractionn\u00e9e diminue le risque de rechute. Le but de l\u2019essai NCRI AML 18 est de comparer 2 administrations de GO en plus de la chimioth\u00e9rapie d\u2019induction (daunorubicine et cytarabine) : soit 1 dose \u00e0 J1 (GO1) soit une administration fractionn\u00e9e 1 dose \u00e0 J1 et J4 (GO2). Le GO n\u2019est ensuite pas administr\u00e9 en consolidation.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019objectif principal est la MRD par cytom\u00e9trie du flux apr\u00e8s le cycle 1 et l\u2019analyse de survie globale.\u00a0<\/span><\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Quatre cent vingt-deux patients ont \u00e9t\u00e9 inclus dans chaque bras, les populations \u00e9tant comparables. Les patients du bras GO2 ont re\u00e7u davantage de transfusions de plaquettes (m\u00e9diane 13 versus <\/i>11) sans diff\u00e9rence de r\u00e9cup\u00e9ration plaquettaire sauf dans le sous-groupe avec mutations type LAM secondaire (m\u00e9diane de plaquettes >100 G\/L 22 jours contre 20 jours). Il n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 de diff\u00e9rences significatives de r\u00e9ponses ou de mortalit\u00e9 entre les 2 groupes : RC+RCi 64% (GO1) versus <\/i>67% (GO2), d\u00e9c\u00e8s 10 versus <\/i>12% \u00e0 J60. Des r\u00e9sultats de MRD sont obtenus chez 609 patients apr\u00e8s C1 et montrent une diminution plus importante dans le groupe trait\u00e9 par GO2 (p=0.029). La diff\u00e9rence est surtout importante dans le sous-groupe de patients avec mutation IDH1\/IDH2 en faveur du bras GO2. La survie \u00e0 5 ans est de 23.6% (bras GO1) et 29.1% (bras GO2) (p=0.14) mais significative lorsqu\u2019on retire le groupe d\u00e9favorable cytog\u00e9n\u00e9tique (survie \u00e0 5 ans de 25.9% versus<\/i> 32.5%, HR=0.83, p=0.085). Le b\u00e9n\u00e9fice n\u2019est pas observ\u00e9 au-del\u00e0 de 70 ans. L\u2019analyse de la survie des patients IDH mut\u00e9s montre \u00e0 5 ans 18.6% (GO1) versus <\/i>31% (GO2), HR 0.73, p=0.048. L\u2019allogreffe a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9 pour 34% et 30% des patients des bras GO1 et GO2, respectivement. L\u2019analyse selon la m\u00e9thode de Mantel-Byar montre un b\u00e9n\u00e9fice de survie chez les patients allogreff\u00e9s (figure 1<\/b>, HR 0.76, IC95% :0.62-0.93, p=0.007).\u00a0<\/span><\/p>\n

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Figure 1\u00a0: analyse de la survie globale des patients allogreff\u00e9s (SCT) ou non (No SCT) avec m\u00e9thode de Mantel-Byar.<\/p><\/div>\n

La survie globale et la survie sans rechute des patients allogreff\u00e9s en RC1 est meilleure lorsqu\u2019ils ont re\u00e7u le GO fractionn\u00e9 (GO2) : HR 0.676, p=0.03 et HR : 0.66, p=0.017 (figure 2<\/b>). La survie globale apr\u00e8s censure \u00e0 la date de greffe ne montre plus de diff\u00e9rence entre le bras GO1 et le bras GO2 (figure 2<\/b>).<\/p>\n

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Figure 2\u00a0: A) am\u00e9lioration de la survie globale des patients allogreff\u00e9s en RC1 ayant re\u00e7u 2 doses de GO par rapport \u00e0 1 dose. B) survie globale de la cohorte (allogreff\u00e9s et non allogreff\u00e9s) selon la dose de GO re\u00e7ue apr\u00e8s censure \u00e0 la greffe ne montrant pas de diff\u00e9rence.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Cette \u00e9tude montre l\u2019importance d\u2019obtenir une MRD n\u00e9gative, ce que le GO fractionn\u00e9 permet d\u2019obtenir plus facilement. La strat\u00e9gie de traitement inclue l\u2019allogreffe qui impacte fortement les r\u00e9sultats du GO fractionn\u00e9. En l\u2019absence de projet de greffe, l\u2019utilisation du GO n\u2019apporte pas beaucoup de b\u00e9n\u00e9fice puisque la plupart des patients MRD n\u00e9gatif rechute quand m\u00eame. Il y a probablement un int\u00e9r\u00eat \u00e0 le r\u00e9server dans sous-groupes de patients (ici IDH mut\u00e9s mais \u00e9galement des r\u00e9sultats favorables sont publi\u00e9s pour les Flt3mut\u00e9s et NPM1 mut\u00e9s).<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Pr\u00e9cisons-le d\u2019embl\u00e9e : le crit\u00e8re principal sur la survie globale n\u2019est pas atteint. Si cet essai n\u2019avait pas de crit\u00e8res secondaires hi\u00e9rarchis\u00e9s, aucune analyse subsidiaire n\u2019aurait \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9e, en th\u00e9orie. En pratique, les auteurs se sont aventur\u00e9s dans des analyses exploratoires afin de trouver des r\u00e9sultats significatifs par endroits. Ils observent notamment une survie meilleure pour le bras GO2 chez les patients sans risques cytog\u00e9n\u00e9tique.\u00a0<\/span><\/p>\n

Des analyses en sous-groupes ont \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9es afin d\u2019identifier des groupes de patients ayant possiblement un r\u00e9sultat positif en faveur de GO2. Des forest-plots<\/i> ont permis de d\u00e9tecter un potentiel effet chez les patients atteints notamment de mutations IDH 1 ou 2. Mais lorsque les populations avec IDH mut\u00e9 ou non sont \u00e9tudi\u00e9es s\u00e9par\u00e9ment, les r\u00e9sultats n\u2019\u00e9taient pas significatifs. D\u2019o\u00f9 ce sentiment que les cliniciens ont regroup\u00e9 ces 2 populations mut\u00e9es a posteriori <\/i>pour obtenir une p-value <\/i>inf\u00e9rieure \u00e0 5% ; ce qui n’est pas en soit choquant car les deux g\u00e8nes tr\u00e8s proches. Il y avait \u00e9galement une tendance avec un HR inf\u00e9rieur \u00e0 1 presque significatif chez les patients de moins de 70 ans, mais l\u00e0 \u00e9galement apr\u00e8s regroupement de classes d\u2019\u00e2ge inf\u00e9rieures. Cependant, Il convient d\u2019\u00eatre prudent avec les analyses en sous-groupes d\u2019une mani\u00e8re g\u00e9n\u00e9rale, surtout lorsque des regroupements a posteriori <\/i>sont effectu\u00e9s. D\u2019une part, car on compare les 2 bras dans diff\u00e9rentes sous-populations (jeunes, \u00e2g\u00e9s, mut\u00e9s, non mut\u00e9s, etc.) sans tenir compte de biais possibles ; autrement dit : cela ne reste que des analyses univari\u00e9es, et d\u2019autre part, \u00e9tant donn\u00e9 que nous sommes dans le cadre d\u2019analyses exploratoires, il n\u2019y a pas de traitement de la multiplicit\u00e9 des tests. Cela signifie qu\u2019il est possible que certains r\u00e9sultats puissent \u00eatre significatifs par hasard. Il faut, de fait, redoubler d’attention avec ces analyses, bien que tr\u00e8s courantes. Si l’on observe des r\u00e9sultats positifs dans une majorit\u00e9 de sous-groupes, du fait d\u2019un effet g\u00e9n\u00e9ral, on peut pointer les groupes de patients pour lesquels le traitement ne fonctionne pas. \u00c0 l\u2019inverse, un peu de r\u00e9serve s\u2019impose.<\/p>\n

Le r\u00e9sultat spectaculaire d\u00e9crit sur la figure 1<\/b> est l\u2019effet suppos\u00e9 de la greffe, qui est une variable temps-d\u00e9pendante (voir focus statistique page 130<\/b>). Le HR d\u00e9termin\u00e9 par le mod\u00e8le de Cox est tr\u00e8s en faveur de la greffe et ainsi que le test de Mantel-Byar. Pour autant, la courbe de survie patients greff\u00e9s peut rendre perplexe : en effet, on ne remarque aucun \u00e9v\u00e9nement de d\u00e9c\u00e8s dans les 3 premiers mois de suivi. On est en droit de se demander si la mod\u00e9lisation a \u00e9t\u00e9 correctement effectu\u00e9e. Pour le reste, la figure comparant les 2 bras GO1 vs.<\/i> GO2 chez les greff\u00e9s, reste valide avec ce b\u00e9mol : il faudrait r\u00e9aliser une analyse multivari\u00e9e ajust\u00e9e si jamais des biais de populations sont apparus.<\/p>\n

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