{"id":16564,"date":"2023-01-16T10:55:01","date_gmt":"2023-01-16T09:55:01","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16564"},"modified":"2024-01-02T10:34:08","modified_gmt":"2024-01-02T09:34:08","slug":"pour-la-prochaine-rcp-vous-avez-dit-lam-npm1-mutee-il-faudra-egalement-tp53flt3-itddnmt3aidhnraskrasptpn11rad21","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/pour-la-prochaine-rcp-vous-avez-dit-lam-npm1-mutee-il-faudra-egalement-tp53flt3-itddnmt3aidhnraskrasptpn11rad21\/","title":{"rendered":"Pour la prochaine RCP : vous avez dit LAM NPM1 mut\u00e9e ? Il faudra \u00e9galement TP53\u2026FLT3 ITD\u2026DNMT3A\u2026IDH\u2026NRAS\u2026KRAS\u2026PTPN11\u2026RAD21"},"content":{"rendered":"

L\u2019apprentissage automatis\u00e9 permet l\u2019identification de nouveaux mod\u00e8les co-mutationnels avec des implications pronostiques dans la LAM mut\u00e9e NPM1 \u2013 R\u00e9sultats de l\u2019Alliance Europ\u00e9enne Harmony.<\/p>\n

Machine Learning Allows the Identification of New Co-Mutational Patterns with Prognostic Implications in NPM1 Mutated AML \u2013 Results of the European Harmony Alliance.<\/i><\/p>\n

D\u2019apr\u00e8s la communication orale de AH Sanchez et al.<\/i> Abstract #304, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

La LAM est une maladie h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne sur le plan clinique, biologique, g\u00e9nomique et en termes de devenir. La mutation de NPM1 est de pronostic favorable mais les patients ont souvent des pronostics diff\u00e9rents en fonction des mutations associ\u00e9es. La classification ELN 2017 et 2022 tiennent par exemple compte de l\u2019existence d\u2019une mutation Flt3-ITD.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019objectif est d\u2019identifi\u00e9 des mod\u00e8les de co-mutation ayant une influence pronostique dans les LAM avec mutation NPM1 et ainsi de red\u00e9finir des mod\u00e8les de stratification du risque des LAM NPM1m. Un algorithme automatis\u00e9 permet d\u2019identifier des combinaisons de maximum 4 g\u00e8nes ayant un impact sur la survie. Une comparaison des diff\u00e9rentes combinaisons est possible ensuite \u00e0 l\u2019aide de mod\u00e8le de Cox ou de courbes de Kaplan-Meier.\u00a0<\/span><\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Un total de 1 093 patients (\u00e2ge m\u00e9dian 53 ans, 18-86) atteints de LAM NPM1m trait\u00e9s par chimioth\u00e9rapie intensive a \u00e9t\u00e9 s\u00e9lectionn\u00e9 au sein de l\u2019Alliance Harmony. Quatre-vingt-cinq pourcents des patients ont au moins 3 mutations et plus de 33% ont \u00e9t\u00e9 allogreff\u00e9s dont 17% en RC1. La pr\u00e9sence d\u2019une mutation de TP53<\/i> (rare, n=17) conf\u00e8re un pronostic d\u00e9favorable. Chez les patients NPM1m avec TP53<\/i> sauvage, les mutations Flt3-ITD et DNMT3A d\u00e9finissent un groupe important(n=272) \u00e9galement de mauvais pronostic. Un groupe NPM1m\/Flt3-ITDm\/DNMT3Awt<\/sup>\/IDHm d\u00e9finit un groupe de pronostic favorable (n=46) mais interm\u00e9diaire 2 en l\u2019absence de mutation IDH (n=133). Les patients NPM1m sans mutation Flt3\/TP53\/IDH, mais avec mutation DNMT3A et au moins une mutation parmi NRAS\/KRAS\/PTPN11\/RAD21 sont de pronostic favorable (n=127). Quatre groupes peuvent ainsi \u00eatre d\u00e9fini (favorable\/interm\u00e9diaire1\/interm\u00e9diaire2\/d\u00e9favorable) avec une bonne discrimination sur la survie globale et la survie sans rechute (figure 1 et 2<\/b>), qui apparait plus fine que l\u2019ELN 2022. Ce mod\u00e8le permet de reclasser 38% des LAM NPM1 de l\u2019ELN 2022 (figure 2<\/b>).<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0: classification hi\u00e9rarchique des mutations associ\u00e9es aux LAM NPM1m.<\/p><\/div>\n

L\u2019analyse multivari\u00e9e sur la survie montre que la nouvelle classification est pronostique (pas l\u2019ELN2022) tout comme l\u2019\u00e2ge, la caract\u00e8re secondaire\/therapy related<\/i>, le sexe, et la leucocytose au diagnostic. Une cohorte de validation externe (Tazi et al<\/i>. Nat Commun <\/i>2022, n=587) a permis de valider ce mod\u00e8le.<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0: classification hi\u00e9rarchique des mutations associ\u00e9es aux LAM NPM1m.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Cette \u00e9tude d\u00e9montre qu\u2019il est possible d\u2019aller plus loin dans la classification actuelle de risque pour les patients atteints de LAM NPM1 mut\u00e9s et trait\u00e9s intensivement. Ces sous-groupes permettront d\u2019adapter la strat\u00e9gie au statut de risque. L\u2019impact de ces co-\u00a0mutations \u00e0 l\u2019\u00e8re des traitements moins intensifs n\u2019est pas connu.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Aujourd\u2019hui les analyses multivari\u00e9es sont coutumes dans les publications m\u00e9dicales, mais elles ne sont pas toujours exploit\u00e9es \u00e0 bon escient. Typiquement, lorsque des mutations entrent en ligne de compte, celles-ci sont bien souvent trait\u00e9es de mani\u00e8re ind\u00e9pendantes ou avec des combinaisons parfois limit\u00e9es (NMP1 avec FLT3). En effet, il n\u2019est pas fr\u00e9quent que les mod\u00e9lisations tiennent comptes de combinaisons ou interactions plus complexes entre certains facteurs ; en l\u2019occurrence diff\u00e9rents g\u00e8nes pour rester dans le sujet. Aujourd\u2019hui avec la d\u00e9mocratisation des algorithmes d\u2019intelligence artificielle sophistiqu\u00e9s (ou machine learning<\/i>), cela devient plus facile d\u2019analyser l\u2019effet de combinaisons vari\u00e9es.\u00a0<\/span><\/p>\n

Dans le cas pr\u00e9sent, les chercheurs ont utilis\u00e9 des algorithmes de recherche heuristiques et des bootstraps (r\u00e9p\u00e9titions de plusieurs sous-\u00e9chantillons issus de la population initiale de 1 093 patients) pour obtenir un syst\u00e8me d\u2019arborescence int\u00e9grant jusqu\u2019\u00e0 4 co-mutations possibles (figure 1<\/b>). Cet arbre, subdivis\u00e9 de mani\u00e8re dichotomique (basiquement : absence ou pr\u00e9sence de mutation) et bas\u00e9 sur des mod\u00e8les de Kaplan-Meier sur la survie globale, permet de distinguer plus pr\u00e9cis\u00e9ment 4 niveaux de risque : favorable, interm\u00e9diaire-1 ou 2 et d\u00e9favorable (adverse<\/i>).\u00a0<\/span><\/p>\n

Comme indiqu\u00e9 dans les pr\u00e9c\u00e9dents paragraphes, les auteurs ont \u00e9galement \u00e9tudi\u00e9 ces nouvelles combinaisons de mutations \u00e0 travers un mod\u00e8le multivari\u00e9 sur la survie globale, mais aussi la survie sans rechute. Ces mod\u00e8les int\u00e8grent certains facteurs de confusions (quantit\u00e9 de globules blancs), mais pas tous (il manque les blastes et le statut \u00e0 la greffe). Les r\u00e9sultats confirment le grading des cat\u00e9gories interm\u00e9diaires 1, 2 et d\u00e9favorables par rapport aux favorables. En effet, plus la cat\u00e9gorie de risque s\u2019\u00e9l\u00e8ve, plus les hazard-ratios<\/i> sont \u00e9lev\u00e9s, ind\u00e9pendamment des autres facteurs en pr\u00e9sence. Il est regrettable que l’on ne connaisse pas l\u2019impact du statut \u00e0 la greffe et des blastes sur la survie pour encore mieux ajuster les effets de cette nouvelle classification. Heureusement, ces deux variables n\u2019impactent pas la survie de cette cohorte. Ces questionnements sont att\u00e9nu\u00e9s par la confirmation de cette classification du mod\u00e8le HARMONY dans une cohorte de validation externe. Les r\u00e9sultats sont tout de m\u00eame av\u00e9r\u00e9s, m\u00eame si ce n\u2019est pas \u00e0 100%.<\/p>\n

Cette reclassification, bien qu\u2019elle ne concerne qu\u2019une population de LAM sp\u00e9cifique (traitement intensif et NPM1 mut\u00e9s), remet v\u00e9ritablement en cause une bonne partie de la classification ELN2022\u2026 Reste \u00e0 savoir si l\u2019ELN mill\u00e9sime 2022 est d\u00e9j\u00e0 obsol\u00e8te pour d\u2019autres types de populations de patients avec LAM.\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"<\/p>\n

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