{"id":16569,"date":"2023-01-16T10:58:30","date_gmt":"2023-01-16T09:58:30","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16569"},"modified":"2024-01-02T10:33:34","modified_gmt":"2024-01-02T09:33:34","slug":"lallogreffe-de-cellule-souche-hematopoietique-cest-la-cible-a-atteindre-chez-le-sujet-age-atteint-de-lam","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/lallogreffe-de-cellule-souche-hematopoietique-cest-la-cible-a-atteindre-chez-le-sujet-age-atteint-de-lam\/","title":{"rendered":"L\u2019allogreffe de cellule souche h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tique : c\u2019est la cible \u00e0 atteindre chez le sujet \u00e2g\u00e9 atteint de LAM"},"content":{"rendered":"

Augmentation de la survie sans leuc\u00e9mie apr\u00e8s allogreffe de cellule souche en comparaison d\u2019un traitement de consolidation des patients de plus de 60 ans avec une LAM en premi\u00e8re r\u00e9mission compl\u00e8te et un donneur compatible : r\u00e9sultat d\u2019une \u00e9tude de phase 3 randomis\u00e9e.<\/p>\n

Increased LFS Following Hematopoietic Cell Transplantation As Compared to Conventional Consolidation Therapy in Patients >60 Years with AML in First Complete Remission and a Matched Donor: Results of a Randomized Phase III Study.<\/i><\/p>\n

D\u2019apr\u00e8s la communication orale de D Niederwieser et al<\/i>. Abstract #877, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

La LAM est une pathologie en augmentation du fait de l\u2019accroissement et du vieillissement de la population. Le pronostic reste mauvais \u00e0 long terme, du fait de caract\u00e9ristiques biologiques p\u00e9joratives et d\u2019une moindre tol\u00e9rance des traitements. La chimioth\u00e9rapie intensive appliqu\u00e9e au sujet \u00e2g\u00e9 s\u2019accompagne de r\u00e9mission chez une majorit\u00e9 de patient, avec cependant de tr\u00e8s fr\u00e9quentes rechutes (60-80%).<\/p>\n

\u00c0 ce jour, le meilleur traitement de post-r\u00e9mission reste l\u2019allogreffe de moelle osseuse qui permet de diminuer fortement le risque de rechute(1)<\/sup>. De plus en plus de sujet \u00e2g\u00e9 acc\u00e8dent \u00e0 l\u2019allogreffe de moelle osseuse de nos jours. L\u2019allogreffe am\u00e9liore-t-elle la survie sans leuc\u00e9mie en comparaison d\u2019une consolidation sans allogreffe chez les patients \u00e2g\u00e9s atteints de LAM et avec un donneur compatible ?<\/p>\n

Il s\u2019agit d\u2019une \u00e9tude de phase 3 randomis\u00e9e. Les patients sont enregistr\u00e9s en cas de RC post-induction et randomis\u00e9 en cas de pr\u00e9sence d\u2019un donneur potentiel compatible (apr\u00e8s au maximum 1 consolidation). Un d\u00e9lai de 5 mois maximum entre le diagnostic et la randomisation est demand\u00e9, principalement du fait que de nombreux patients rechutent apr\u00e8s 6 mois. Un maximum de 12 semaines est \u00e9galement demand\u00e9 entre la consolidation et l\u2019allogreffe pour les m\u00eames raisons (figure 1<\/b>). Les patients \u00e9ligibles sont \u00e2g\u00e9s de 60-75 ans, avec une LAM de novo ou secondaire ou anciennement AREB en r\u00e9mission compl\u00e8te avec maximum 2 cycles d\u2019induction, en RC apr\u00e8s la 1\u00e8re<\/sup> consolidation et disposant\u00a0d\u2019un donneur 10\/10 ou g\u00e9noidentique. Les patients atteints de LAM3, s\u00e9ropositif pour le VIH, ayant re\u00e7u >1 consolidation, >5 mois du diagnostic, avec d\u00e9faillance r\u00e9nale, pulmonaire, cardiaque ou hypertension s\u00e9v\u00e8re non contr\u00f4l\u00e9e \u00e9taient exclus. Apr\u00e8s randomisation 2:1, les patients recevaient soit une allogreffe g\u00e9no ou ph\u00e9no 10\/10 avec conditionnement Fluda-TBI 2Gy et une prophylaxie de GVH par Ciclo+MMF soit un traitement de consolidation sans allogreffe selon les habitudes du centre.<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0: sch\u00e9ma de l\u2019\u00e9tude.<\/p><\/div>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019objectif primaire de l\u2019\u00e9tude est la survie sans leuc\u00e9mie. Les objectifs secondaires sont l\u2019incidence cumul\u00e9e de rechute, la mortalit\u00e9 non li\u00e9e \u00e0 la rechute, la survie globale et les complications. La survie sans rechute et la survie globale sont compar\u00e9es en utilisant la dur\u00e9e moyenne de survie \u00e0 5 ans.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Au total : 245 patients ont \u00e9t\u00e9 enregistr\u00e9s, 179 ont \u00e9t\u00e9 \u00e9ligibles et 125 randomis\u00e9s car 26% n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 \u00e9ligibles en raison de rechute, d\u00e9c\u00e8s, absence de r\u00e9mission, absence de r\u00e9cup\u00e9ration h\u00e9matologique. Au final, 83 patients ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s dans le groupe greffe (66 allogreff\u00e9s), 42 dans le groupe sans greffe (35 ont re\u00e7u une consolidation N\u00b02).<\/p>\n

Les 2 groupes de randomisations sont comparables en termes d\u2019\u00e2ge (m\u00e9diane 67 et 66 ans), sexe, diagnostic, risque cytog\u00e9n\u00e9tique, type de donneur et nombre de comorbidit\u00e9s. Le score de mortalit\u00e9 non li\u00e9e \u00e0 la rechute n\u2019\u00e9tait pas disponible pour tous : 73.8% de score 0-3 pour le bras sans greffe et 45.8% pour le groupe HCT (p=0.01). L\u2019incidence cumul\u00e9e de rechute a \u00e9t\u00e9 significativement r\u00e9duite dans le bras allogreffe passant de 91.1% \u00e0 37.8% (HR 3.1:1.92-4.98, p=0.00003). La mortalit\u00e9 non li\u00e9e \u00e0 la rechute est de 26% dans le groupe greffe et 0% dans le groupe sans greffe. La survie sans rechute \u00e0 60 mois est de 28.8% versus<\/i> 8.9% en faveur du bras greffe. La diff\u00e9rence de moyenne de survie sans rechute \u00e0 5 ans est en faveur du bras allogreffe (non significatif \u00e0 1 et 3 ans) (figure 2<\/b>). Les causes de d\u00e9c\u00e8s sont : pour le groupe greffe (57 d\u00e9c\u00e8s) rechute (50.9%), infection (22.8%), GVH (10.3%), h\u00e9morragie (7%), autres (5.3%), rejet (1.8%), second cancer (1.8%) ; pour le groupe sans greffe : 29 d\u00e9c\u00e8s tous de rechute. L\u2019analyse dans les sous-groupes mol\u00e9culaires est en cours.<\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0:
diff\u00e9rence de LFS entre les groupes HCT et non HCT en faveur du bras HCT \u00e0 60 mois.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

L\u2019allogreffe r\u00e9duit significativement l\u2019incidence de rechute et prolonge la survie sans rechute chez les patients \u00e2g\u00e9s. Cette \u00e9tude d\u00e9montre que l\u2019objectif chez le sujet \u00e2g\u00e9 reste d\u2019obtenir une RC et de r\u00e9aliser une allogreffe de consolidation afin de r\u00e9duire le risque de rechute.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cet essai clinique randomis\u00e9 a pour crit\u00e8re principal un \u00e9v\u00e9nement composite : la survie sans retour de la maladie (Leukaemia-free survival<\/i> ou LFS<\/i>). L\u2019int\u00e9r\u00eat est double. Clinique d\u2019une part, car ce crit\u00e8re permet d\u2019\u00e9valuer la durabilit\u00e9 de la r\u00e9ponse au traitement et de la r\u00e9mission, statistique d’autre part, car on ne peut comptabiliser plus d\u2019\u00e9v\u00e9nements (d\u00e9c\u00e8s plus r\u00e9cidives) ;\u00a0ce qui permet math\u00e9matiquement de diminuer le nombre de patients n\u00e9cessaires \u00e0 l\u2019essai (par rapport \u00e0 une survie globale classique). Il manque dans cette pr\u00e9sentation les d\u00e9tails de calcul du sample size (hypoth\u00e8ses et m\u00e9thode). \u00ab Seulement \u00bb 125 patients ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s avec un ratio greffe vs. pas de greffe de 2:1, ce qui para\u00eet peu ; en effet et au final, seulement 66 patients furent greff\u00e9s et 35 ont re\u00e7u 2 cycles de consolidation.\u00a0<\/span><\/p>\n

En plus d\u2019illustrer la LFS entre les deux bras \u00e0 travers une courbe de Kaplan-Meier, les auteurs ont opt\u00e9 pour une autre repr\u00e9sentation (figure 2<\/b>) utilisant ce qu\u2019on appelle le temps de survie moyen restreint (RMST). La raison en est que le hazard-ratio <\/i>varie au cours du suivi, autrement dit, les courbes de survie n\u2019\u00e9voluent pas de mani\u00e8res proportionnelles. Effectivement, les courbes \u00e9taient superposables jusqu\u2019\u00e0 12 mois post-randomisation, avant de se distinguer en faveur du bras allogreffe du 12e<\/sup> mois \u00e0 la fin du suivi. Cette alternative int\u00e9ressante fait donc fi de tests de log-rank et d\u2019estimations de hazard-ratios<\/i> puisqu\u2019elle permet de visualiser \u00e0 quel moment du suivi l\u2019allogreffe porte un b\u00e9n\u00e9fice sur la LFS<\/i>.<\/p>\n

On observe ici que ce b\u00e9n\u00e9fice n\u2019appara\u00eet qu\u2019\u00e0 partir du 48e<\/sup> mois de mani\u00e8re significative (les intervalles de confiances de 95% \u00e9tant sup\u00e9rieurs \u00e0 0). La LFS a \u00e9t\u00e9 le crit\u00e8re principal de l\u2019\u00e9tude, ce qui est positif. Mais, d\u00e8s lors sur laquelle des 2 repr\u00e9sentations ou tests faut-il conclure quant \u00e0 la positivit\u00e9 de l\u2019essai ? Sur celle de Kaplan-Meier le r\u00e9sultat du test de log-rank<\/i> comparant les 2 bras n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 affich\u00e9 (probablement parce que la proportionnalit\u00e9 n\u2019est pas v\u00e9rifi\u00e9e). Sur la RMST on s\u2019aper\u00e7oit que le b\u00e9n\u00e9fice n\u2019arrive qu\u2019au bout de 4 ans. Les auteurs concluent que la greffe a un int\u00e9r\u00eat \u00e0 moyen et longs termes. D\u2019un point de vue statistique, il est difficile d\u2019\u00e9valuer le niveau de preuve tant qu\u2019on ne sait pas quelle a \u00e9t\u00e9 la puissance initiale pr\u00e9vue, ni sur quelle m\u00e9thode de calcul a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9 le dimensionnement (r\u00e9gression de Cox ? Test de log-rank <\/i>? RMST ?) C\u2019est l’innconnue de cette pr\u00e9sentation. \u00a0<\/span><\/p>\n

L\u2019apport de l\u2019allogreffe est tr\u00e8s net sur la rechute \u00e0 partir du 60e<\/sup> mois post-randomisation, avec 37.8% d\u2019incidence de rechute \u00e0 5 ans contre 91.1% chez les non-greff\u00e9s. Concernant les d\u00e9c\u00e8s sans rechute (NRM), qui est le risque comp\u00e9titif, ce sont les non-greff\u00e9s qui ont de meilleurs ont de meilleurs effets. L’incidence est nulle mais avec plus de rechute. Qu’en est-il de la survie globale ?\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"<\/p>\n

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