{"id":16582,"date":"2023-01-16T11:37:48","date_gmt":"2023-01-16T10:37:48","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16582"},"modified":"2024-01-02T10:30:42","modified_gmt":"2024-01-02T09:30:42","slug":"triangle-quand-le-menage-a-trois-refait-le-monde-du-lcm","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/triangle-quand-le-menage-a-trois-refait-le-monde-du-lcm\/","title":{"rendered":"Triangle : quand le m\u00e9nage \u00e0 trois refait le monde (du LCM !)"},"content":{"rendered":"

Efficacit\u00e9 et s\u00e9curit\u00e9 de l\u2019Ibrutinib en combinaisons avec le traitement standard ou en remplacement de l\u2019autogreffe pour les patients jeunes atteints d\u2019un lymphome \u00e0 cellulesdu manteau en premi\u00e8re ligne : r\u00e9sultats de l\u2019essai
\nTriangle du MCL Network.\u00a0<\/span><\/p>\n

Efficacy and Safety of Ibrutinib Combined with Standard First-Line Treatment or As Substitute for Autologous Stem Cell Transplantation in Younger Patients with Mantle Cell Lymphoma: Results from the Randomized Triangle Trial By the European MCL Network.<\/i><\/p>\n

D\u2019apr\u00e8s la communication orale de M. Dreylin et al<\/i>. Abstract #1, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Il est rare que le lymphome \u00e0 cellules du manteau caracole en t\u00eate des pr\u00e9sentations compte-tenu de sa faible pr\u00e9valence (5-10% des LNH), alors que son intrigante h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 et les avanc\u00e9es th\u00e9rapeutiques majeures qui le concernent en font un sujet passionnant. Bref, lorsqu\u2019une \u00e9tude de phase 3 est “Abstract #1″
\nde l\u2019ASH<\/b>, c\u2019est que du mouvement s\u2019annonce dans les pratiques. Depuis de nombreuses ann\u00e9es la maintenance par rituximab a fait sa place en 1\u00e8re<\/sup> ligne(1, 2)<\/sup>
\ncependant l\u2019intensification th\u00e9rapeutique chez le sujet jeune qui avait fait sa place gr\u00e2ce \u00e0 une \u00e9tude du m\u00eame groupe(3)<\/sup> vacille \u00e0 la lumi\u00e8re des r\u00e9sultats obtenus par les th\u00e9rapies cibl\u00e9es(4, 5)<\/sup> et TRIANGLE n\u2019arrange rien.\u00a0<\/span><\/p>\n

Objectifs de l’\u00e9tude\u00a0<\/span><\/h3>\n

R\u00e9sultats de l\u2019objectif primaire d\u2019am\u00e9lioration de la survie sans \u00e9chec entre les bras \u00ab A+I \u00bb vs.<\/i> \u00ab A \u00bb, \u00ab A \u00bb vs. <\/i>\u00ab I \u00bb\u00a0et \u00ab A+I \u00bb vs. <\/i>\u00ab I \u00bb. Les bras de traitement\u00a0sont d\u00e9taill\u00e9s dans la figure 1<\/b>.\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0:\u00a0sch\u00e9ma de l\u2019essai : \u00abTRIANGLE\u00bb.<\/p><\/div>\n

Le bras A correspond au bras \u00ab classique \u00bb\u00a0du MCL Network <\/i>(alternance RCHOP\/DHAP, intensification). Le bras A+I comprend le bras classique, avec l\u2019ibrutinib
\nau cours des cycles de R-CHOP, et 2 ans de maintenance par ibrutinib apr\u00e8s l\u2019intensification. Le bras I s\u2019affranchit de l\u2019intensification, mais conserve l\u2019immunochimioth\u00e9rapie initiale et la maintenance de 2 ans. La maintenance par rituximab \u00e9tait libre aux centres investigateurs, et ~60% des patients en ont re\u00e7u, de fa\u00e7on homog\u00e8ne entre les 3 bras. Les patients de 18 \u00e0 65 ans, avec un LCM au diagnostic, de stade II-IV et avec un PS<3 \u00e9taient inclus.\u00a0<\/span><\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude\u00a0<\/span><\/h3>\n

Neuf-cent-sept patients ont \u00e9t\u00e9 screen\u00e9s, et 870 ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s entre 2016 et 2020, dans les centres participants. Les caract\u00e9ristiques des patients \u00e9taient similaires entres les groupes A, A+I et I (n=288, 292 et 290, respectivement), dont 58% de MIPI faibles. Les taux de r\u00e9ponse globale \u00e0 l\u2019issue de l\u2019induction \u00e9taient de 97%, avec cependant une am\u00e9lioration du taux de RC et de r\u00e9ponse globale pour les bras avec ibrutinib (induction identique) vs.<\/i> sans ibrutinib (RC :45% vs. <\/i>36% et RGlobale : 98% vs. <\/i>94%).\u00a0<\/span><\/p>\n

La comparaison des bras A+I vs<\/i>. A\u00a0<\/span><\/b><\/p>\n

Le r\u00e9sultat est en faveur du bras A+I, avec un HR 0.52 (p=0.0008), la SSE \u00e0 3 ans est de 88% vs. <\/i>72%, de fa\u00e7on homog\u00e8ne au sein des sous-groupes, et il semblerait que pour les patients exprimant fortement p53 (surrogate<\/i> imparfait de la survenue de mutations TP53<\/i>), cet effet soit plus marqu\u00e9. Enfin, l\u2019utilisation de l\u2019ibrutinib semble aussi favorable chez les patients expos\u00e9s ou non \u00e0 la maintenance par rituximab. \u00a0<\/span><\/p>\n

La comparaison des bras A vs. <\/i>I\u00a0<\/span><\/b><\/p>\n

En voyant les courbes et les chiffres on ne comprend pas la lecture des r\u00e9sultats d\u2019un point de vue clinique. En effet, les r\u00e9sultats sont une SSE \u00e0 3 ans de 86% pour le bras I et 72% pour le bras A, avec un HR \u00e0 1.77 mais une valeur de p=0.99 (test unilat\u00e9ral ! On n\u2019est plus habitu\u00e9 \u00e0 voir ces conclusions). Il s\u2019agit donc d\u2019un rejet de l\u2019hypoth\u00e8se \u00ab A>I \u00bb, et l\u2019hypoth\u00e8se I>A ne rentre pas dans l\u2019\u00e9quation, cependant, ces r\u00e9sultats sont impressionnants pour le bras I, sans intensification.\u00a0<\/span><\/p>\n

La comparaison des bras A+I vs.<\/i> I\u00a0<\/span><\/b><\/p>\n

Cette comparaison peut poser question, en effet l\u2019ibrutinib n\u2019\u00e9tant pas un standard de traitement, que va-t-on en faire ? \u00c0 ce stade de l\u2019analyse des \u00e9v\u00e8nements, trop peu d\u2019\u00e9v\u00e8nements ont \u00e9t\u00e9 enregistr\u00e9s pour pouvoir conclure sur le crit\u00e8re, et num\u00e9riquement, les deux bras sont strictement \u00e9quivalents (figure 2<\/b>).\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0:\u00a0survie sans \u00e9chec du traitement pour les trois bras de l\u2019essai TRIANGLE.<\/p><\/div>\n

En consid\u00e9rant les traitements \u00e0 la rechute, la majorit\u00e9 des patients du bras standard ont re\u00e7u de l\u2019ibrutinib (79%), tandis que 24% et 11% en ont re\u00e7u dans les bras A+I et I. Et qu\u2019en est-il de la survie globale ? Pour l\u2019instant, aucune statistique n\u2019est rendue en termes de comparaison, avec des survies \u00e0 3 ans \u00e0 86%, 91% et 92% pour les bras A, A+I et I.\u00a0<\/span><\/p>\n

Quelle tol\u00e9rance attendre ? Les toxicit\u00e9s au cours de l\u2019induction ne permettent pas de mettre en \u00e9vidence de diff\u00e9rence majeure avec ou sans ibrutinib, avec une petite majoration des toxicit\u00e9s h\u00e9matologiques (76 vs. <\/i>71%) et des infections (12 vs.<\/i> 9%), mais sans impact clinique \u00e9vident (ce qui est \u00e9galement vrai pour les toxicit\u00e9s de grade \u22653). Par ailleurs, au cours de l\u2019autogreffe, il n\u2019y a pas eu de diff\u00e9rence de toxicit\u00e9 non plus. La situation est beaucoup plus contrast\u00e9e au cours de la maintenance, avec 50% de toxicit\u00e9s h\u00e9matologies de grades 3-4 pour le bras A+I (21% pour le bras A et 28% pour le bras I), toxicit\u00e9s qui ont eu un impact clinique sur les infections survenues (25% pour A+I, 13% pour A, et 19% pour I).\u00a0<\/span><\/p>\n

Concernant les causes de d\u00e9c\u00e8s, seuls les bras avec intensification ont not\u00e9 des d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s \u00e0 la proc\u00e9dure (7 d\u00e9c\u00e8s au total), cependant on peut noter que de nombreux d\u00e9c\u00e8s sont li\u00e9s \u00e0 des\u00a0\u00ab concomitant \u00bb diseases<\/i> ou non annot\u00e9es, ce qui rend l\u2019interpr\u00e9tation un peu difficile.\u00a0<\/span><\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Le m\u00eame auteur qui a publi\u00e9 le Blood <\/i>de 2005(3)<\/sup> a jet\u00e9 la premi\u00e8re fleur sur le cercueil de l\u2019intensification th\u00e9rapeutique : le bras intensif avec ibrutinib
\nest sup\u00e9rieur au bras standard (A+I>A), le bras intensif n\u2019est pas sup\u00e9rieur au bras chimio + ibrutinib (I) ;\u00a0et l\u2019impression qui se d\u00e9gage des courbes est que c\u2019est l\u2019inverse et qu\u2019il serait possible de passer de l\u2019intensification en utilisant l\u2019ibrutinib.\u00a0 <\/span>Enfin il n\u2019y a pas de r\u00e9ponse apport\u00e9e \u00e0 la comparaison intensif avec ibrutinib par rapport au bras chimio + ibrutinib. \u00a0<\/span><\/p>\n

Plusieurs r\u00e9flexions sont soulev\u00e9es par ces donn\u00e9es :\u00a0<\/span><\/p>\n

    \n
  • l\u2019absence de toxicit\u00e9 importante de l\u2019Ibru associ\u00e9 au R-CHOP est convaincante, tandis que la toxicit\u00e9 au cours de la maintenance est significativement major\u00e9e sous ibrutinib, une constatation diff\u00e9rente de celle de l\u2019essai SHINE (toxicit\u00e9 plus importante chez des patients plus \u00e2g\u00e9s) ;\u00a0<\/span><\/li>\n
  • la faible diff\u00e9rence de r\u00e9ponse au d\u00e9cours de l\u2019induction rend un peu perplexe, peut-\u00eatre le niveau de MRD biologique sera-t-il plus contrast\u00e9. L\u2019impact tr\u00e8s positif chez les patients avec une forte expression de p53 (c’est-\u00e0-dire, probablement TP53 mut\u00e9) est en faveur d\u2019un impact positif pr\u00e9coce, avant les p\u00e9riodes de consolidation\/maintenance ;\u00a0<\/span><\/li>\n
  • la dur\u00e9e d\u2019exposition (de tol\u00e9rance) \u00e0 cette classe de BTKi n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 d\u00e9crite lors de la pr\u00e9sentation, combien de patients ont\u00a0\u00ab tenu \u00bb les deux ann\u00e9es de maintenance ?\u00a0<\/span><\/li>\n
  • la question de l\u2019avenir de ces donn\u00e9es en termes de pratique est inconnue \u00e0 ce moment. Il est fort probable que les donn\u00e9es de survie globale plus m\u00e2tures permettront de faire avancer les d\u00e9cisions si le b\u00e9n\u00e9fice se confirme ;\u00a0<\/span><\/li>\n
  • en ligne avec les donn\u00e9es de survie globale, il va \u00eatre tr\u00e8s important de conna\u00eetre les donn\u00e9es de 2nde<\/sup> SSP (c’est-\u00e0-dire la r\u00e9ponse \u00e0 la ligne n+1) de ces patients expos\u00e9s \u00e0 l\u2019ibrutinib d\u00e8s la premi\u00e8re ligne. Les BTKi sont les seules mol\u00e9cules \u00e0 avoir chang\u00e9 la survie des patients en situation de rechute apr\u00e8s immuno-chimioth\u00e9rapie initiale, et le coup d\u2019apr\u00e8s th\u00e9rapeutique n\u2019est peut-\u00eatre pas si \u00e9vident \u00e0 jouer ;\u00a0<\/span><\/li>\n
  • les donn\u00e9es de r\u00e9mission sont bas\u00e9es sur le scanner et non le TEP, rendant simple la comparaison aux essais du groupe EMCL-Network, mais difficile la comparaison avec les groupes nord-am\u00e9ricains. \u00a0<\/span><\/li>\n<\/ul>\n

    Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

    Cet essai clinique de phase 3 a pour particularit\u00e9 d\u2019avoir trois bras : 1\u00a0 <\/span>bras contr\u00f4le (autogreffe\/A) et 2 exp\u00e9rimentaux (autogreffe avec ibrutinib\/A+I et ibrutinib seul\/I). Il faut noter qu’il n\u2019y a que deux hypoth\u00e8ses pos\u00e9es alors qu’habituellement, \u00e0 la comparaison de chacun des 2 bras versus <\/i>le bras contr\u00f4le (sup\u00e9riorit\u00e9), une 3e<\/sup> s\u2019est ajout\u00e9e : la comparaison entre les 2 bras exp\u00e9rimentaux. Il n\u2019y a pas de d\u00e9tail sur le calcul du nombre de patients par bras, on peut simplement supposer que les tests sont unilat\u00e9raux (exemple concernant les comparaisons par rapport aux autogreff\u00e9s uniquement). Environ 290 recrutements ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9s pour chaque bras. Le calcul de p-values <\/i>corrig\u00e9es dans les r\u00e9sultats laisse \u00e0 penser que l\u2019\u00e9quipe de recherche a tenu compte de la multiplicit\u00e9 des tests. Il faudra attendre la publication pour avoir l\u2019ensemble de la m\u00e9thodologie, des hypoth\u00e8ses formul\u00e9es et crit\u00e8res \u00e0 \u00e9tudier pour le dimensionnement de cette \u00e9tude.\u00a0<\/span><\/p>\n

    L\u2019autre particularit\u00e9 concerne les hypoth\u00e8ses elles-m\u00eames. Dans un premier temps, il est question de tester la sup\u00e9riorit\u00e9 de la combinaison A+I vs.<\/i> A (avec un gain tr\u00e8s net en faveur de A+I comme on peut le constater). Ensuite, cependant, c\u2019est la sup\u00e9riorit\u00e9 de A (= bras contr\u00f4le) par rapport \u00e0 I qui est analys\u00e9e et non l\u2019inverse. Ce qui nous am\u00e8ne \u00e0 ce r\u00e9sultat quelque peu d\u00e9routant :
    \nalors que la survie est tr\u00e8s franchement en faveur du bras I, la p-value<\/i> demeure non-significative avec un test de log-rank <\/i>est unilat\u00e9ral. En conclusion : A n\u2019est pas donc pas sup\u00e9rieur \u00e0 I (figure 2<\/b>), il est m\u00eame graphiquement bien inf\u00e9rieur au bras I. Pourtant, il n\u2019y a rien de contradictoire dans cette d\u00e9monstration. En effet, il semblerait que les auteurs n\u2019avaient juste pas pr\u00e9vu que l\u2019ibrutinib seul ferait si bien. Par cons\u00e9quent, peut-on se permettre dans cette situation, de calculer la p-value<\/i> pour I > A, alors que ce n\u2019\u00e9tait pas pr\u00e9vu dans le protocole ?
    \nC\u2019est tr\u00e8s tentant au regard de la diff\u00e9rence observ\u00e9e et tout \u00e0 fait faisable, mais cela risque de ne pas \u00eatre recevable pour des raisons purement protocolaires (certaines personnes peuvent \u00eatre inflexibles \u00e0 ce sujet). La troisi\u00e8me hypoth\u00e8se comparant les deux bras exp\u00e9rimentaux n\u2019a pas pu \u00eatre test\u00e9e car les traitements \u00e9taient toujours en cours. Mais cela ne laisse aucun doute en r\u00e9alit\u00e9 : les courbes de survie des bras A+I et I sont superpos\u00e9es, laissant deviner que l\u2019\u00e9quivalence entre les 2 bras soit av\u00e9r\u00e9e.\u00a0<\/span><\/p>\n

    Seuls les r\u00e9sultats de l\u2019objectif primaire composite qu\u2019est la failure-free survival<\/i> (survie sans \u00e9chec ou FFS) ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s dans cet oral, laissant l\u2019auditoire dans l\u2019expectative des autres crit\u00e8res secondaires (r\u00e9ponse au traitement, survie globale, etc.). La FFS est ici une survie sans progression (PFS) tenant en plus compte de la non-r\u00e9ponse au traitement, cependant peu de patients \u00e9taient concern\u00e9s. Nous pouvons donc peut penser que cette FFS est quasiment une PFS.\u00a0<\/span><\/p>\n

     <\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    R\u00e9f\u00e9rences :<\/b><\/p>\n

      \n
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      Expertises : <\/strong>\r\nLymphopathies B.\r\n
      \r\nLiens d\u2019int\u00e9r\u00eats au 01\/12\/2023 : <\/strong>\r\nGilead\/Kite, Abbvie, Lilly.
      \r\nLiens d\u2019int\u00e9r\u00eats au 01\/10\/2023 : <\/strong>\r\nl'auteur d\u00e9clare ne pas avoir de liens d'int\u00e9r\u00eats.\r\n
      Correspondance : <\/strong>\r\nService d'H\u00e9matologie Clinique\r\nCHU de Nantes,\r\nPlace Alexis Ricordeau, 44000 Nantes, France\r\n
      \r\nbenoit.tessoulin@chu-nantes.fr\r\n"},{"term_id":466,"user_id":0,"is_guest":1,"slug":"stephane-morisset","display_name":"St\u00e9phane MORISSET","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/Stephane-MORISSET-Biostatisticien-150x150-1.jpg","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/Stephane-MORISSET-Biostatisticien-150x150-1.jpg"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":"Biostatisticien.
      \r\nDomaines d'expertise :<\/strong> essais cliniques.
      \r\nLiens d'int\u00e9r\u00eats au 06\/03\/2024 : <\/strong>l'auteur d\u00e9clare ne pas avoir de liens d'int\u00e9r\u00eats.
      \r\nLiens d'int\u00e9r\u00eats au 01\/01\/2024 : <\/strong>l'auteur d\u00e9clare ne pas avoir de liens d'int\u00e9r\u00eat."}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16582","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16582"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16582\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":17179,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16582\/revisions\/17179"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16582"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=16582"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=16582"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=16582"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}