{"id":16587,"date":"2023-01-16T11:41:39","date_gmt":"2023-01-16T10:41:39","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16587"},"modified":"2023-01-16T11:41:39","modified_gmt":"2023-01-16T10:41:39","slug":"intensifier-la-matrixce-coute-que-coute-dans-le-lymphome-cerebral-primitif","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/intensifier-la-matrixce-coute-que-coute-dans-le-lymphome-cerebral-primitif\/","title":{"rendered":"Intensifier la Matri(x)ce, co\u00fbte que co\u00fbte, dans le Lymphome C\u00e9r\u00e9bral primitif"},"content":{"rendered":"

Int\u00e9r\u00eat de l\u2019immunochimioth\u00e9rapie conventionnelle par rapport \u00e0 l\u2019intensification avec support de cellules souches autologues en consolidation du traitement des patientsatteints d\u2019un Lymphome C\u00e9r\u00e9bral Primitif. Essai de phase 3
\n(MATRix\/IELSG43).<\/p>\n

Effects on Survival of Non-Myeloablative Chemoimmunotherapy Compared to High-Dose Chemotherapy Followed By Autologous Stem Cell Transplantation (HDC-ASCT) As Consolidation Therapy in Patients with Primary CNS Lymphoma – Results of an International Randomized Phase III Trial (MATRix\/IELSG43).<\/i><\/p>\n

D\u2019apr\u00e8s la communication orale de Illerhaus et al<\/i>. Abstract # LBA-3. ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Le lymphome primitif du syst\u00e8me nerveux central (LCP) est une h\u00e9mopathie agressive particuli\u00e8rement difficile \u00e0 traiter. En effet, la barri\u00e8re h\u00e9mato-m\u00e9ning\u00e9e diminue fortement la biodisponibilit\u00e9 des mol\u00e9cules de chimioth\u00e9rapie habituelle. La consolidation par chimioth\u00e9rapie intensive et autogreffe est la strat\u00e9gie la plus efficace chez les sujets jeunes, tandis que la radioth\u00e9rapie enc\u00e9phalique est associ\u00e9e \u00e0 une neurotoxicit\u00e9 plus s\u00e9v\u00e8re(1, 2)<\/sup>. Ces strat\u00e9gies d\u2019intensification th\u00e9rapeutiques sont r\u00e9serv\u00e9es \u00e0 des sujets plut\u00f4t jeunes, en bon \u00e9tat g\u00e9n\u00e9ral, et ne sont pas d\u00e9nu\u00e9es de d\u00e9c\u00e8s de causes toxiques.\u00a0<\/span><\/p>\n

Objectif de l’\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019essai IELSG43, est un essai de phase 3 pour les patients atteints de LCP au diagnostic, \u00e2g\u00e9s de 18-65 ans (ou 66-70 ans avec ECOG<3). Les patients b\u00e9n\u00e9ficiaient tous de quatre cycles d\u2019induction par MATRix (rituximab 375mg\/m\u00b2, m\u00e9thotrexate 3.5g\/m\u00b2 J1, cytarabine 2*2g\/m\u00b2\/j J2-J3 et thiot\u00e9pa 30mg\/m\u00b2 J4), une collecte de Cellules Souches P\u00e9riph\u00e9riques (entre C2 et C3) puis une randomisation en cas de maladie au moins en r\u00e9ponse partielle. Le bras intensif recevait un traitement par BCNU (400mg\/m\u00b2) ou busulfan (2*3.2mg\/kg), thiot\u00e9pa (2*5mg\/kg\/j J-5 \u00e0 J-4), puis la r\u00e9injection des CSP.\u00a0 <\/span>Le bras non-intensif recevait 2 cycles de R-DeVIC (rituximab 375mg\/m\u00b2, dexam\u00e9thasone 40mg\/j J1-3, \u00e9toposide 100mg\/m\u00b2 J1-3, ifosfamide 1.5g\/m\u00b2 J1-3 et carboplatine 300mg\/m\u00b2 J1). L\u2019objectif primaire \u00e9tait la survie sans progression (SSP).\u00a0<\/span><\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Des 368 patients inclus, 22 ont \u00e9t\u00e9 exclus (pas de raison donn\u00e9e), 346 ont d\u00e9but\u00e9 le traitement, mais 116 (~1\/3) ont quitt\u00e9 l\u2019\u00e9tude avant la randomisation (les principales raisons \u00e9taient la toxicit\u00e9 [~50%] et les mauvais r\u00e9pondeurs [~40%]). La randomisation a concern\u00e9 230 patients (population ITT), avec 115 patients dans le R-DeVIC et 114 dans le bras intensif.\u00a0<\/span><\/p>\n

Les bras \u00e9taient comparables, avec 20-25% de patients de plus de 65 ans, et des formes multifocales dans plus de 50% des cas. En termes de toxicit\u00e9s, de fa\u00e7on attendue, le bras intensif a connu plus d\u2019\u00e9v\u00e8nements de grade 3\/4 (cytop\u00e9nies, infections, mucite). La mortalit\u00e9 li\u00e9e au traitement (TRM) d\u2019induction est \u00e9lev\u00e9e, \u00e0 3.8% avec 11 \u00e9v\u00e8nements infectieux et deux h\u00e9morragies digestives. La TRM post-randomisation est estim\u00e9e \u00e0 3.4% dans le bras intensif (et nulle dans le bras conventionnel).\u00a0<\/span><\/p>\n

Concernant l\u2019efficacit\u00e9 pour les patients effectivement randomis\u00e9s, les taux de r\u00e9mission post-\u00a0proc\u00e9dure (intensive ou 2 DeVIC) sont assez similaire, 65.2% pour le bras conventionnel et 67.5% pour le bras intensif (15.7 et 21.2% de r\u00e9ponse partielle pour ces bras respectivement). Cependant, les SSP (suivi m\u00e9dian de 45m), sont en faveur du bras intensif : 79% vs.<\/i> 53% \u00e0 3 ans (HR=0.40, p=0.0002), figure 1<\/b>.\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0:\u00a0survie sans progression Intensification vs. R-DeVIC.<\/p><\/div>\n

Ces r\u00e9sultats sont homog\u00e8nes au sein des sous-groupes (\u00e2ge, qualit\u00e9 de la r\u00e9ponse avant randomisation, ECOG). Ces bons r\u00e9sultats se traduisent en survie globale, avec un \u00e9cart plus r\u00e9duit, mais significatif \u00e0 3 ans : 86 vs. <\/i>71% (HR=0.46, p=0.0077) (figure 2<\/b>).<\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0:\u00a0survie globale Intensification vs. R-DeVIC.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Cet essai \u00ab sans nouvelle drogue \u00bb d\u00e9montre la faisabilit\u00e9 et l\u2019impact pronostic majeur de l\u2019intensification th\u00e9rapeutique, jusqu\u2019\u00e0 70 ans, ce qui devrait guider nos choix th\u00e9rapeutiques dans nos d\u00e9cisions de RCP pour les patients pr\u00e9sum\u00e9s capables de recevoir de tels traitements. Il ne faut pas oublier que ces chiffres ne concernent que les patients randomis\u00e9s, et que pr\u00e8s d\u2019un tiers des patients de l\u2019essai n\u2019ont pas pu aller jusqu\u2019\u00e0 la randomisation, autant par toxicit\u00e9 que par insuffisance de r\u00e9ponse. Un essai
\n\u00ab OptiMATe \u00bb est en cours, avec une pr\u00e9-phase (!) par 2 R-MTX avant 2 MATRix, afin de limiter la toxicit\u00e9 avant intensification.\u00a0<\/span><\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cet essai clinique de phase 3 multicentrique europ\u00e9en open-label <\/i>se concentre sur une leuc\u00e9mie localis\u00e9e dans une zone tr\u00e8s sensible du corps humain, le cerveau. L\u2019objectif principal est la survie sans progression (PFS), avec entre autres crit\u00e8res secondaires la survie globale, la toxicit\u00e9 (et plus sp\u00e9cifiquement la neurotoxicit\u00e9) ainsi que la qualit\u00e9 de vie des patients. Les d\u00e9tails du calcul de nombre de patients par groupe est bien indiqu\u00e9, partant d\u2019une puissance de 80% (le minimum recommand\u00e9) avec une probabilit\u00e9 de survie de 50% pour le bras R-DEVIC (notre bras contr\u00f4le) et 18 points de plus pour l\u2019association chimio intensive plus autogreffe. Sans toutefois pr\u00e9ciser \u00e0 quel timepoint<\/i> apr\u00e8s randomisation ils pr\u00e9voyaient ces r\u00e9sultats (2 ans ? 3 ans ?). En parlant de la randomisation, elle a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9e apr\u00e8s induction et exclusion des patients mauvais r\u00e9pondeurs, une stratification ayant \u00e9t\u00e9 op\u00e9r\u00e9e selon le statut de la r\u00e9ponse (compl\u00e8te ou partielle).\u00a0<\/span><\/p>\n

Les r\u00e9sultats sont sans appel : les courbes de PFS et d\u2019OS sont significativement meilleures pour le bras chimio et autogreffe, mais au prix d\u2019\u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables de grade 3-4 plus nombreux. Il manquerait cependant le test comparant les taux de r\u00e9ponses compl\u00e8tes entre les 2 bras, mais cela se recalcule tr\u00e8s rapidement d\u2019apr\u00e8s les effectifs de d\u00e9part et les pourcentages respectivement obtenus : 65.2% pour R-DEVIC (n=115) vs.<\/i> 67.5% (n=114) pour chimio intensive+autogreffe, p=0.78 (test de Fisher). \u00c0 noter que les cliniciens ont vis\u00e9 juste lors de la r\u00e9daction du protocole : dans cette \u00e9tude, la survie sans progression \u00e0 3 ans des patients du bras de r\u00e9f\u00e9rence R-DEVIC \u00e9tait de 53% (ils pr\u00e9disaient environ 50%, \u00e0 3 ans donc ?). Des analyses en sous-groupes sur la PFS ont montr\u00e9 des r\u00e9sultats non-significatifs pour les patients de plus de 60 ans, ceux en r\u00e9ponse en partielle, et avec des CSF ou LDH augment\u00e9s. Sachant que les effectifs de ces sous-groupes sont plus faibles et peuvent entra\u00eener donc des intervalles de confiance plus larges, cela permet de nuancer ces r\u00e9sultats et relever malgr\u00e9 tout une tendance positive en faveur du bras chimio+autogreffe (les HR restaient bien inf\u00e9rieurs \u00e0 1). Une analyse de facteurs de risque suppl\u00e9mentaire aurait permis d\u2019affiner davantage ces r\u00e9sultats. On peut \u00e9galement regretter que les r\u00e9sultats sur la qualit\u00e9 de vie ne soient pas pr\u00e9sent\u00e9s.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences\u00a0<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Houillier, Caroline, Carole Soussain, Herv\u00e9 Ghesqui\u00e8res, Pierre Soubeyran, Olivier Chinot, Luc Taillandier, Thierry Lamy, and al<\/b>. 2020. <\/b>\u00ab Management and outcome of primary CNS lymphoma in the modern era \u00bb. Neurology 94 (10): e1027\u201139. https:\/\/doi.org\/10.1212\/WNL.0000000000008900.<\/i><\/li>\n
  2. Schenone, Laurence, Caroline Houillier, Marie Laure Tanguy, Sylvain Choquet, Kossi Agbetiafa, Herv\u00e9 Ghesqui\u00e8res, Gandhi Damaj, and al<\/b>.<\/b> 2022<\/i>. \u00ab Intensive Chemotherapy Followed by Autologous Stem Cell Transplantation in Primary Central Nervous System Lymphomas (PCNSLs). Therapeutic Outcomes in Real Life-Experience of the French Network \u00bb. Bone Marrow Transplantation 57 (6): 966\u201174. https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41409-022-01648-z.<\/i><\/li>\n<\/ol>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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