{"id":16592,"date":"2023-01-16T11:46:03","date_gmt":"2023-01-16T10:46:03","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16592"},"modified":"2024-01-02T10:30:27","modified_gmt":"2024-01-02T09:30:27","slug":"ritux-lena-et-benda-sont-dans-un-follicule-qui-tombe-a-leau","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/ritux-lena-et-benda-sont-dans-un-follicule-qui-tombe-a-leau\/","title":{"rendered":"Ritux, L\u00e9na et Benda sont dans un follicule, qui tombe \u00e0 l\u2019eau ?"},"content":{"rendered":"

Rituximab-l\u00e9nalidomide ou rituximab-l\u00e9nalidomide-bendamustine chez les patients avec un Lymphome Folliculaire en rechute\/r\u00e9fractaire, analyse de l\u2019essai de phase 2 randomis\u00e9 HOVON110\/Rebel.<\/p>\n

Lenalidomide-Rituximab or Lenalidomide-Rituximab-Bendamustine in Patients with Relapsed\/Refractory Follicular Lymphoma: Primary Analysis of the Randomized Phase II\u00a0HOVON110\/Rebel Trial.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de Kersten M.J et al.<\/i> Abstract #950, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

\u00c0 l\u2019\u00e8re des CAR T cells et plus encore des bisp\u00e9cifiques, on peut se demander pourquoi avoir s\u00e9lectionn\u00e9 cet abstract. Il s\u2019int\u00e8gre surtout dans la d\u00e9marche de nos \u00ab Regards crois\u00e9s \u00bb plus que par son apport m\u00e9dical, par son design <\/i>de phase 2 \u00ab randomis\u00e9e \u00bb, et les co-
\nobjectifs primaires : amis ou ennemis des avanc\u00e9es th\u00e9rapeutiques ? Le traitement de rechute des patients atteints de LF en rechute\/r\u00e9fractaire n\u2019est pas monolithique, en particulier en consid\u00e9rant les traitements pr\u00e9alablement re\u00e7us, les dur\u00e9es de r\u00e9mission, l\u2019\u00e2ge du patient, la disponibilit\u00e9 d\u2019essais, etc. Au sein de ces options, l\u2019association rituximab-l\u00e9nalidomide tient une place importante pour ces patients(1)<\/sup>, et sa combinaison avec d\u2019autres mol\u00e9cules pourrait permettre d\u2019am\u00e9liorer les r\u00e9sultats selon les auteurs.\u00a0<\/span><\/p>\n

Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019essai est une phase 2 randomis\u00e9e prospective \u00e9valuant la combinaison de bendamustine avec le traitement R\u00b2 (Ritux-L\u00e9na). La dose retenue de l\u00e9nalidomide est de 20mg J3-J21, et la bendamustine est dos\u00e9e \u00e0 90mg\/m\u00b2 J1-J2. Les patients (LF>17ans, moins de 6 lignes de traitements) ne devaient pas \u00eatre r\u00e9fractaires au rituximab (ne pas avoir rechut\u00e9 dans les 6 mois d\u2019un traitement contenant du rituximab). Les patients recevaient un sch\u00e9ma \u00ab court \u00bb de combinaison : 6 cycles, puis 2 ans de maintenance par rituximab. L\u2019objectif primaire conjoint \u00e9tait l\u2019objectivation de la r\u00e9ponse compl\u00e8te (morphologique et m\u00e9tabolique) et la non-survenue de toxicit\u00e9s s\u00e9v\u00e8res \u00e0 l\u2019issue de l\u2019induction. Ces toxicit\u00e9s s\u00e9v\u00e8res \u00e9taient d\u00e9finies par le d\u00e9c\u00e8s, les toxicit\u00e9s non h\u00e9matologiques de grade >2, les toxicit\u00e9s h\u00e9matologies de grade >3). L\u2019effectif calcul\u00e9 \u00e9tait identique entre les deux bras avec une d\u00e9monstration attendue de RC>35% et une toxicit\u00e9 s\u00e9v\u00e8re de <20% (\u03b1=0.1), soit 68 patients par bras.\u00a0<\/span><\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude\u00a0<\/span><\/h3>\n

L\u2019\u00e9tude ne s\u2019est pas termin\u00e9e par d\u00e9faut de recrutement ! Il n\u2019y a eu que 44 et 46 patients dans les bras R\u00b2 et R\u00b2B respectivement. La majorit\u00e9 des patients \u00e9taient en 2\u00e8me<\/sup> ligne de traitement (75%), avec des scores FLIPI>=2 dans plus de 80% des cas.\u00a0<\/span><\/p>\n

Les taux de compl\u00e9tion de traitement d\u2019induction ont \u00e9t\u00e9 assez similaires (80 et 76%). Les toxicit\u00e9s, comme attendu, ont \u00e9t\u00e9 plus importantes dans le bras R\u00b2B (environ 10% de plus de fr\u00e9quence pour l\u2019ensemble des toxicit\u00e9s de grade >1), et cet exc\u00e8s de toxicit\u00e9s s\u2019est r\u00e9percut\u00e9 de fa\u00e7on beaucoup plus significative au cours de la maintenance :\u00a030% d\u2019infection grade 2\/3 contre 10% pour le bras R\u00b2.<\/p>\n

En termes de r\u00e9ponses, le taux de r\u00e9ponse compl\u00e8te m\u00e9tabolique \u00e0 6 cycles \u00e9tait similaire entre les deux bras, 48 et 50% pour les bras R\u00b2 et R\u00b2B, de m\u00eame que les taux de r\u00e9ponse globale morphologique, 64 et 63%, figure 1<\/b>.<\/p>\n

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Figure 1\u00a0: r\u00e9ponses entre les bras R\u00b2 et R\u00b2B, \u00e9valu\u00e9es par scanner et TEP-scanner.<\/p><\/div>\n

En termes de survie, avec un suivi m\u00e9dian de 4 ans, la Survie Sans Ev\u00e8nement (SSE) \u00e0 48 mois \u00e9tait de 39% pour les patients R\u00b2 et 61% pour les patients R\u00b2B (figure 2<\/b>), ce qui se traduisait par des taux de non-reprise de traitement de 41 et 61%, respectivement. Le bras R\u00b2B avait une survie de plus de 80% \u00e0 4 ans, tandis que le bras R\u00b2 avait une survie de moins de 75% \u00e0 4 ans. Les 11 d\u00e9c\u00e8s du bras R\u00b2 ont \u00e9t\u00e9 des progressions dans 8 cas (et 3 toxicit\u00e9s), tandis que les 5 d\u00e9c\u00e8s du bras R\u00b2B \u00e9taient dus \u00e0 la progression pour 3 d\u2019entre eux.<\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0: survie sans \u00e9v\u00e8nement (suivi m\u00e9dian 48m).<\/p><\/div>\n

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Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Conclure d\u2019apr\u00e8s les r\u00e9sultats d\u2019une \u00e9tude close pr\u00e9matur\u00e9ment est toujours compliqu\u00e9, surtout avec un design <\/i>randomis\u00e9 de phase 2. Celle-ci n\u2019y \u00e9chappe pas, l\u2019\u00e9l\u00e9ment le plus marquant est l\u2019absence de diff\u00e9rence de r\u00e9mission compl\u00e8te m\u00e9tabolique en fin d\u2019induction avec cependant une s\u00e9paration assez nette des courbes de SSE sans que l\u2019on puisse comprendre exactement pourquoi, avec environ 50% des \u00e9v\u00e8nements dans les 12 premiers mois pour les deux bras. Les auteurs ont pr\u00e9sent\u00e9 l\u2019impact de l\u2019obtention de la RC m\u00e9tabolique en fin d\u2019induction, avec des courbes de survie \u00ab plates \u00bb jusqu\u2019\u00e0 4 ans pour ces patients, cependant, les courbes de SSE auraient \u00e9t\u00e9 int\u00e9ressantes pour mieux comprendre la diff\u00e9rence entre les deux bras de traitement. La combinaison R\u00b2Benda ne se fait pas sans toxicit\u00e9, surtout remarqu\u00e9e en phase de maintenance, cependant, elle poss\u00e8de des arguments en termes de contr\u00f4le \u00e0 moyen terme de la pathologie, probablement accessible pour certains patients s\u00e9lectionn\u00e9s.<\/p>\n

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Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cette phase 2 n\u2019a pas un seul bras de traitement d\u2019\u00e9valu\u00e9 mais 2 : rituximab-l\u00e9nalidomide sans (R\u00b2) et avec bendamustine (R\u00b2B). Et cet essai est randomis\u00e9, avec stratification sur le score FLIPI et ant\u00e9c\u00e9dents m\u00e9dicaux (dont prise de bendamustine). Le calcul du sample size <\/i>rappelle que nous sommes dans le cadre d\u2019un essai de phase 2, ce sont des crit\u00e8res d\u2019efficacit\u00e9 et de safety<\/i> qui ont conduit au calcul de 68 patients \u00e0 inclure par bras. En aucun cas il est question d\u2019\u00e9tudier l\u2019apport de la bendamustine ! Quel int\u00e9r\u00eat d\u2019avoir randomis\u00e9 sinon ?\u00a0<\/span><\/p>\n

Premi\u00e8re d\u00e9convenue : le nombre de patients est de respectivement 45 et 43 dans les bras randomis\u00e9s, soit, moins que pr\u00e9vu. L\u2019essai a \u00e9t\u00e9 stopp\u00e9 pour cause d\u2019un recrutement trop lent. Les donn\u00e9es ont quand m\u00eame \u00e9t\u00e9 exploit\u00e9es. Les d\u00e9comptes des \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables sont bien d\u00e9crits en chiffres et sous forme d\u2019histogrammes, de m\u00eame pour les taux de r\u00e9ponse. \u00c0 chaque fois en mettant c\u00f4te \u00e0 c\u00f4te R\u00b2 et R\u00b2B, afin d\u2019observer qui fait mieux. Mais qu\u2019en est-il du co-objectif primaire d\u2019efficacit\u00e9 et de s\u00e9curit\u00e9 ? Aucune r\u00e9ponse n’est tranch\u00e9e alors voici des \u00e9l\u00e9ments de r\u00e9ponse. Il \u00e9tait question au d\u00e9part de montrer 1) l\u2019obtention d\u2019un taux de r\u00e9ponse compl\u00e8te d\u2019au moins 35% et 2) moins de 20% de patients avec au moins 1 \u00e9v\u00e9nement s\u00e9v\u00e8re de toxicit\u00e9. Difficile de r\u00e9pondre au crit\u00e8re d\u2019efficacit\u00e9 (figure 1<\/b>) au 6e<\/sup> cycle, cela d\u00e9pend si on part des donn\u00e9es de CT (non) ou PET-CT (oui). A priori<\/i> ce sont les donn\u00e9es de CT qui pr\u00e9valent d\u2019apr\u00e8s la d\u00e9finition de l\u2019endpoint primaire. Autre point qui rend les r\u00e9sultats flous : les taux sont calcul\u00e9s en ITT. Or on observe des proportions diff\u00e9rentes de patients avec une r\u00e9ponse \u00ab not done<\/i> \u00bb (en gris) d\u2019un cycle et d\u2019un bras \u00e0 l\u2019autre. Concernant la toxicit\u00e9, apr\u00e8s calcul du pourcentage de patients avec au moins 1 \u00e9v\u00e8nement d\u2019int\u00e9r\u00eat, on avoisine plut\u00f4t les 33% et 25% pour R\u00b2 et R\u00b2B respectivement. En conclusion, il est impossible de qualifier cet essai de positif au regard des co-objectifs primaires.\u00a0<\/span><\/p>\n

Arrivent ensuite les courbes d\u2019EFS (event-free survival<\/i>) en particulier, sans sp\u00e9cifier quels sont les \u00e9v\u00e9nements composites : d\u00e9c\u00e8s, rechute, mais les autres ? L\u2019EFS est un outcome<\/i> un peu h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne n\u00e9cessitant des pr\u00e9cisions car il peut varier d\u2019une \u00e9tude ou d\u2019une pathologie \u00e0 l\u2019autre. On observe sans ambig\u00fcit\u00e9 la sup\u00e9riorit\u00e9 de R\u00b2B par rapport \u00e0 R\u00b2, sans afficher de tests idoines (log-rank). Cela peut se justifier par le fait que cet essai n\u2019est pas design\u00e9<\/i> pour analyser l\u2019effet de la bendamustine.\u00a0<\/span><\/p>\n

En proposant un double essai de phase 2 (ou faux essai de phase 3 ?), les choses sont faites \u00e0 moiti\u00e9, \u00e0 triple titre : moins de recrutement que pr\u00e9vu, pas de conclusion claire sur les objectifs principaux et pas de comparaison statistique possible entre R\u00b2 et R\u00b2B. Une cascade qu\u2019il faudra \u00e9viter de reproduire \u00e0 l\u2019avenir afin d\u2019\u00e9viter une certaine frustration.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rence<\/b><\/p>\n

    \n
  1. Leonard, John P., Marek Trneny, Koji Izutsu, Nathan H<\/b>. Fowler, Xiaonan Hong, Jun Zhu, Huilai Zhang, and al. <\/b>2019. \u00ab AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma \u00bb. Journal of Clinical Oncology 37 (14): 1188\u201199. https:\/\/doi.org\/10.1200\/JCO.19.00010.<\/i><\/li>\n<\/ol>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Rituximab-l\u00e9nalidomide ou rituximab-l\u00e9nalidomide-bendamustine chez les patients avec un Lymphome Folliculaire en rechute\/r\u00e9fractaire, analyse de l\u2019essai de phase 2 randomis\u00e9 HOVON110\/Rebel. Lenalidomide-Rituximab or Lenalidomide-Rituximab-Bendamustine in Patients with Relapsed\/Refractory Follicular Lymphoma: Primary […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[379,3],"tags":[],"ppma_author":[502,466],"class_list":["post-16592","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ash-2022","category-decryptage-congres","author-benoit-tessoulin","author-stephane-morisset"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":502,"user_id":0,"is_guest":1,"slug":"benoit-tessoulin","display_name":"Benoit TESSOULIN","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/Unknown.jpeg","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/01\/Unknown.jpeg"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":"H\u00e9matologue, PH.\r\n
    Expertises : <\/strong>\r\nLymphopathies B.\r\n
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