{"id":16597,"date":"2023-01-16T11:52:08","date_gmt":"2023-01-16T10:52:08","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16597"},"modified":"2024-01-02T09:20:32","modified_gmt":"2024-01-02T08:20:32","slug":"actualites-sur-le-myelome-multiple-et-lamylose-al-a-lash-2022","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/actualites-sur-le-myelome-multiple-et-lamylose-al-a-lash-2022\/","title":{"rendered":"Actualit\u00e9s sur le My\u00e9lome Multiple et l’Amylose AL \u00e0 l’ASH 2022"},"content":{"rendered":"

Sous les couleurs de la Louisiane, cet ASH 2022 a pris les accents du sud avec un rythme des sessions en apparence \u00ab moins soutenu \u00bb.
\nConcernant le my\u00e9lome multiple (MM), les sessions orales cliniques ou biologiques se sont concentr\u00e9es sur les immunoth\u00e9rapies \u00abengag\u00e9es\u00bb
\nou cellulaires, leurs principales complications et la recherche de marqueurs pr\u00e9dictifs de r\u00e9ponse. Concernant le traitement de 1\u00e8re <\/sup>ligne, l\u2019avenir sur tourne vers les traitements \u00e0 3 ou 4 drogues adapt\u00e9s au risque et \u00e0 la r\u00e9ponse, avec un focus sur les sujets de haut risque intensifiables, les sujets fragiles n\u00e9cessitant une limitation des toxicit\u00e9s et des traitements \u00e0 dur\u00e9e limit\u00e9e selon la profondeur de la r\u00e9ponse, la Maladie R\u00e9siduelle (MRD) et surtout sa durabilit\u00e9.<\/p>\n

D\u00e9pister, \u00e9tudier, prot\u00e9ger\u2026 Ce que nous apprennent les nordiques(1)<\/sup><\/h3>\n

L\u2019\u00e9tude prospective islandaise ISTopMM a recrut\u00e9 80 759 volontaires dans la population g\u00e9n\u00e9rale de plus de 40 ans ; 75 422 ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9lev\u00e9s \u00e0 la recherche d\u2019une gammapathie monoclonale (immuno-\u00e9lectrophor\u00e8se des protides s\u00e9riques et dosage de chaines l\u00e9g\u00e8res libres). Au total, 3 725 gammapathies ont \u00e9t\u00e9 recens\u00e9es (5%) dont 28 MM av\u00e9r\u00e9s et 237 MGUS connus ; le pourcentage pour les patients de plus de 50 ans \u00e9tait de 5%. La majorit\u00e9 de ces patients avaient l’isotype IgG et \u00e9taient consid\u00e9r\u00e9s comme ayant un faible risque \u00e9volutif. La pr\u00e9valence des patients avec my\u00e9lome indolent (SMM) \u00e9tait quant \u00e0 elle estim\u00e9e \u00e0 0.5%, augmentant avec l\u2019\u00e2ge en fonction du sexe.\u00a0<\/span><\/p>\n

Lors d\u2019une session orale, E. Eythorsson (#107<\/b>) rapporte un mod\u00e8le d\u00e9cisionnel, permettant d\u2019identifier les patients justifiant une \u00e9valuation m\u00e9dullaire, bas\u00e9 sur des donn\u00e9es de routine :\u00a0isotype, taux du composant monoclonal, ratio des chaines l\u00e9g\u00e8res et dosage pond\u00e9ral des immunoglobulines. Au total, 1 013 participants avec gammapathie et \u00e9valuation m\u00e9dullaire ont \u00e9t\u00e9 inclus ici : seuls 160 participants avaient un SMM sur l\u2019\u00e9valuation m\u00e9dullaire ; \u00e0 noter que la majorit\u00e9 des participants avaient un composant monoclonal <5g\/l, en m\u00e9diane 2.59 g\/l\u00a0(IQR 1.61-4.68).\u00a0<\/span><\/p>\n

Grace au mod\u00e8le, l\u2019examen de moelle pourrait \u00eatre \u00e9vit\u00e9 chez 366 participants (36.1%). Le coefficient de concordance est \u00e0 0,6% (figure 1<\/b>)\u00a0et avec un seuil pr\u00e9dictif \u00e0 5%, la VPN \u00e9tait de 97.3%. Un lien est mis \u00e0 disposition pour calculer le risque individuel d\u2019avoir\u00a0\u2265 10% de plasmocytes et ainsi r\u00e9aliser ou non l\u2019\u00e9valuation m\u00e9dullaire : https:\/\/istopmm.com\/riskmodel\/<\/p>\n

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Figure 1\u00a0: concordance entre la probabilit\u00e9 pr\u00e9dite et la probabilit\u00e9 observ\u00e9e d’avoir une infiltation plasmocytaire m\u00e9dullaire sup\u00e9rieure ou \u00e9gale \u00e0 10%.<\/p><\/div>\n

Une fois d\u00e9pist\u00e9s, faut-il et comment traiter les patients avec un my\u00e9lome indolent ?<\/h3>\n

Les patients atteints de SMM de haut risque (risque \u00e9volutif >50% dans les 2 ans) pourraient b\u00e9n\u00e9ficier d’un traitement pr\u00e9coce. \u00a0<\/span><\/p>\n

GEM-CESAR est un essai de phase 2 \u00e9valuant une induction par carfilzomib, l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone (KRd) suivie d’une intensification puis consolidation par KRd et Rd pour les SMM de haut risque et tr\u00e8s haut risque en maintenance. L’analyse post-hoc pr\u00e9sent\u00e9e ici (#118<\/b>) a \u00e9valu\u00e9 l\u2019impact d\u2019une MRD ind\u00e9tectable et surtout durable sur le risque de progression en MM av\u00e9r\u00e9. Avec 70 mois de suivi, 70\/90 patients ont termin\u00e9 2 ans de maintenance, 5 patients ont progress\u00e9 en my\u00e9lome cliniquement symptomatique (3 d\u00e9c\u00e8s) et 34 ont eu une \u00e9volution biochimique ;
\nle temps jusqu\u2019\u00e0 progression biochimique \u00e9tait estim\u00e9 \u00e0 62% \u00e0 70 mois. La pr\u00e9sence de crit\u00e8res SLIM (tr\u00e8s haut risque \u00e9volutif) et\/ou d\u2019une MRD d\u00e9tectable \u00e0 la fin de la maintenance, \u00e9taient pr\u00e9dictives d\u2019une progression en MM av\u00e9r\u00e9. A contrario<\/i>, une MRD ind\u00e9tectable apr\u00e8s la maintenance et maintenue \u00e0 4 ans \u00e9taient de bon pronostic.<\/p>\n

Traitement de premi\u00e8re ligne<\/h3>\n

En cas de my\u00e9lome symptomatique, le traitement de premi\u00e8re ligne repose sur le socle anticorps anti CD38, inhibiteur du prot\u00e9asome (IP), immunomodulateur (IMiDs\u00ae<\/sup>) et dexam\u00e9thasone +\/- intensification par melphalan 200 si sujet \u00e9ligible, puis entretien par l\u00e9nalidomide.\u00a0<\/span><\/p>\n

Avec des r\u00e9ponses de plus en plus profondes, l’int\u00e9r\u00eat de l\u2019intensification en premi\u00e8re ligne se pose de nouveau, pour les patients de risque standard (SR) avec MRD ind\u00e9tectable apr\u00e8s l\u2019induction, comme dans le protocole IFM en cours MIDAS et le protocole am\u00e9ricain MASTER 2. Dans la m\u00eame lign\u00e9e, K. Young (#762<\/b>) a pr\u00e9sent\u00e9 l\u2019essai Anglais en cours RADAR (UK-MRA Myeloma XV) incorporant l’\u00e9valuation de la MRD comme outil d\u00e9cisionnel pour adapter le traitement des patients de novo <\/i>intensifiables. Trois questions sont pos\u00e9es : peut-on arr\u00eater la maintenance chez les patients de risque standard, si MRD ind\u00e9tectable et durable (12 mois) post intensification ? Peut-on approfondir la r\u00e9ponse pour les patients avec SR en MRD toujours d\u00e9tectable en intensifiant la consolidation ? Quel est le meilleur programme incorporant l\u2019isatuximab pour les patients d\u2019ultra-haut risque (HR) ? Au total 1 400 patients sont pr\u00e9vus et \u00e0 ce jour, 241 ont \u00e9t\u00e9 enregistr\u00e9s.<\/p>\n

Sujets jeunes de haut risque (t(4;14), t(14;16), del(17p) et\/ou gain 1q)<\/h3>\n

K. Weisel (#759<\/b>) rapporte la version allemande GMMG-CONCEPT de l\u2019induction\/consolidation du protocole MIDAS par isatuximab, carfilzomib, l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone (Isa-KRd). Cette \u00e9tude de phase 2 a inclus 153 patients pour recevoir 12 cycles d\u2019Isa-KRD ou 6 cycles en induction, suivi d\u2019un melphalan 200 avec autogreffe et puis 4 cycles en consolidation avant un entretien par Isa-KR. Le crit\u00e8re principal est le taux de MRD ind\u00e9tectable apr\u00e8s consolidation (en NGS, \u00e0 10-5<\/sup>). Dans cette analyse interm\u00e9diaire, 125 patients ont \u00e9t\u00e9 retenus. Concernant le bras A intensification, 97\/99 patients ont d\u00e9but\u00e9 l\u2019induction, 69 ont re\u00e7u le Mel 200, 82 ont d\u00e9but\u00e9 la consolidation et 73 sont en maintenance. Au total, 11 patients ont progress\u00e9 et 5 sont d\u00e9c\u00e9d\u00e9s. En ITT, 68% des patients avaient une MRD ind\u00e9tectable post-consolidation (54% chez les patients du bras B sans greffe) et 73% \u00e9taient en RC ou mieux. La tol\u00e9rance \u00e9tait correcte avec peu d\u2019\u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires cliniquement significatifs ; seuls 5 patients ont arr\u00eat\u00e9 le traitement pour toxicit\u00e9. \u00c0 noter, 6 patients n\u2019ont pas pu \u00eatre intensifi\u00e9s du fait d\u2019un \u00e9chec de collecte de CSP.<\/p>\n

Sujets non intensifiables et\/ou fragiles :<\/strong><\/p>\n

Les pr\u00e9sentations se sont concentr\u00e9es sur la qualit\u00e9 de vie (#472<\/b>), la r\u00e9\u00e9valuation au fil du temps des fragilit\u00e9s et la limitation des toxicit\u00e9s. S. Manier (#569<\/b>) a rapport\u00e9 pour l\u2019IFM les donn\u00e9es du protocole 2017-03, comparant une \u00e9pargne cortison\u00e9e dans le bras daratumumab, l\u00e9nalidomide (Dara-R) vs. <\/i>un traitement \u00ab standard \u00bb pour la p\u00e9riode d\u2019inclusion de l\u2019essai par l\u00e9nalidomide, dexam\u00e9thasone (Rd)\u2026 Cela fera l\u2019objet d\u2019un focus d\u00e9di\u00e9.<\/p>\n

Traitement d’entretien : peut-on moduler la dur\u00e9e et limiter les risques?<\/strong><\/p>\n

Le l\u00e9nalidomide est valid\u00e9 depuis plusieurs ann\u00e9es en entretien mais pour quelle dur\u00e9e ? Apr\u00e8s les donn\u00e9es r\u00e9centes de l\u2019essai (IFM)\/DFCI(2)<\/sup>, l\u2019IFM propose une dur\u00e9e de 3 ans de l\u00e9nalidomide (sans daratumumab).\u00a0<\/span><\/p>\n

L\u2019\u00e9tude Myeloma XI(3)<\/sup> confirme le b\u00e9n\u00e9fice continu de la maintenance post-intensification par l\u00e9nalidomide apr\u00e8s 2 ans chez plus de 1 200 patients en fonction de la MRD et tente de d\u00e9terminer dans une \u00e9tude Landmark (#570<\/b>) les dur\u00e9es adapt\u00e9es au risque et \u00e0 la r\u00e9ponse (focus Myeloma XI).\u00a0<\/span><\/p>\n

Dans ce contexte de maintenance, les tumeurs malignes secondaires (SPM) restent une pr\u00e9occupation avec le traitement par l\u00e9nalidomide au long cours. Dans le suivi \u00e0 long terme de l’essai Myeloma XI (#754<\/b>), l’incidence cumul\u00e9e de SPM \u00e0 7 ans \u00e9tait de 12% pour les patients recevant un traitement d’entretien post autogreffe (principalement h\u00e9matologiques type MDS\/LAM et cutan\u00e9s non-m\u00e9lanome) vs.<\/i> 6% pour ceux en surveillance simple, et de 17% vs. <\/i>10% pour les patients non intensifi\u00e9s. La double exposition au l\u00e9nalidomide (pendant l\u2019induction\/consolidation et l\u2019entretien) est associ\u00e9e \u00e0 une incidence plus \u00e9lev\u00e9e de SPM, surtout chez les patients non \u00e9ligibles \u00e0 la greffe. Le b\u00e9n\u00e9fice du l\u00e9nalidomide cependant en termes de PFS balance largement le risque de SPM (figure 2<\/b>).<\/p>\n

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Figure 2\u00a0: A – Greffe, B- Sans greffe.<\/p><\/div>\n

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Figure 2\u00a0: A – Greffe, B- Sans greffe.<\/p><\/div>\n

Comment suivre s\u00e9quentiellement la MRD en dehors de la Moelle ? Spectrom\u00e9trie de masse et BloodFlow<\/i><\/h3>\n

La maladie r\u00e9siduelle est un facteur pronostique majeur dans le my\u00e9lome, surtout si elle est maintenue. La r\u00e9p\u00e9tition des my\u00e9logrammes (invasifs) et l\u2019h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 spatiale de la pathologie justifient une \u00e9valuation morphologique par TEP scanner ou IRM de diffusion, et de d\u00e9velopper des outils sanguins \u00e9quivalent de \u00abbiopsies liquides \u00bb. L\u2019\u00e9valuation de la MRD dans le sang par la recherche de cellules tumorales circulantes, n\u2019est malheureusement pas valid\u00e9e avec une valeur pr\u00e9dictive n\u00e9gative (VPN) inf\u00e9rieure \u00e0 70 % du fait d\u2019une masse tumorale sanguine inf\u00e9rieure d\u2019environ 2 log \u00e0 celle de la moelle.<\/p>\n

N. Puig (#866<\/b>) a rapport\u00e9 les donn\u00e9es de l\u2019essai Espagnol de phase 3 GEM2014MAIN comparant la spectrom\u00e9trie de masse (MS) sanguine \u00e0 la cytom\u00e9trie de flux (NGF) m\u00e9dullaire. Les patients \u00e9taient \u00e9valu\u00e9s de fa\u00e7on annuelle dans la moelle en NGF ;
\nles patients en MRD ind\u00e9tectable \u00e0 2 ans arr\u00eataient la maintenance (avec un faible risque de rechute(4)<\/sup>). Dans le m\u00eame temps, le composant monoclonal \u00e9tait \u00e9valu\u00e9 dans le sang en immunofixation (IF) et par MS. \u00c0 2 ans de maintenance, une MRD \u00e9tait d\u00e9tect\u00e9e chez 11% des patients en IF, 24% en MS dans le sang et 29% en NGF dans la moelle. Le taux de concordance \u00e9tait de 85% avec une VPP de 78% et une VPN de 87%. \u00c0 noter, parmi les 8 patients positifs en MS mais ind\u00e9tectables en NGF, 5 avaient un plasmocytome au diagnostic.\u00a0<\/span><\/p>\n

En termes de PFS, l\u2019impact clinique d\u2019une MS n\u00e9gative \u00e0 2 ans et persistante \u00e9tait superposable \u00e0 celui d\u2019une NGF ind\u00e9tectable.<\/h3>\n

Toujours dans l\u2019essai GEM2014MAIN, la MRD \u00e9tait \u00e9galement analys\u00e9e dans le sang en cytom\u00e9trie de flux (CMF) sur cellules tri\u00e9es, le BloodFLow<\/i> (#865<\/b>). Pour augmenter la sensibilit\u00e9 dans le sang \u00e0 10-7<\/sup>, il faut pouvoir analyser au moins 2\u00d7108<\/sup> cellules, soit environ 50 mL de sang. Au total, 353 \u00e9chantillons ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9s dans les 2 techniques de CMF : 19 \u00e9chantillons \u00e9taient positifs en BloodFlow<\/i> alors que n\u00e9gatifs en NGF \u00ab classique \u00bb, le seuil le plus faible de d\u00e9tection \u00e9tait de 6×10-8<\/sup>. Afin de valider les VP du BloodFlow <\/i>par rapport \u00e0 la NGF moelle, 199 paires d\u2019\u00e9chantillons ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9es : la concordance \u00e9tait de 78.5% avec 20.5% des patients n\u00e9gatifs dans le sang alors que positifs dans la moelle. Cette technique permettra ainsi un suivi r\u00e9gulier de la MRD en phase de maintenance (les faux n\u00e9gatifs \u00e9taient plus fr\u00e9quents en induction et post intensification).<\/p>\n

Traitements de rechute : vers une immunoth\u00e9rapie \u00ab engag\u00e9e \u00bb\u00a0accessible pour tous ?\u00a0<\/span><\/h3>\n

Les choix se complexifient et les patients sont d\u00e9j\u00e0 expos\u00e9s voire r\u00e9fractaires \u00e0 la fois aux IMiDs\u00ae<\/sup>, IP et anticorps anti-CD38. L\u2019immunoth\u00e9rapie anti-BCMA a maintenant une place bien ancr\u00e9e gr\u00e2ce aux traitements par CAR T cells et les anticorps bisp\u00e9cifiques utilis\u00e9s seuls ou potentiellement en association.\u00a0<\/span><\/p>\n

En cons\u00e9quence, une session orale enti\u00e8re fut consacr\u00e9e aux bisp\u00e9cifiques. Le teclistamab est le premier anticorps bisp\u00e9cifique anti BCMAxCD3 approuv\u00e9 pour les patients atteints de MM en rechute\/r\u00e9fractaire en fin 2022. Il est maintenant disponible en acc\u00e8s pr\u00e9coce dans tous les centres disposant de tocilizumab. Nous avons eu \u00e9galement acc\u00e8s \u00e0 l\u2019elranatamab.<\/p>\n

Et les derniers arriv\u00e9s anti-BCMA sont : alnuctamab, ABBV-383 et ISB 2001 (tableau 1)<\/h3>\n

L\u2019alnuctamab ou ALNUC (BMS-986349) est un bisp\u00e9cifique avec 2 cibles BCMA. S. Wong (#162<\/b>) a pr\u00e9sent\u00e9 des r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires de la phase 1, avec un anticorps d\u00e9livr\u00e9 maintenant en SC (la forme IV \u00e9tait associ\u00e9e \u00e0 pratiquement 90% de CRS dont 5% de grade 3\/4). Le sch\u00e9ma d\u2019administration de l\u2019ALNUC en SC est identique \u00e0 celui du teclistamab. P. Vorhees (# 1919<\/b>) quant \u00e0 lui rapporte en poster les donn\u00e9es de phase 1 de tol\u00e9rance et d\u2019efficacit\u00e9 de l\u2019ABBV-383, un anticorps avec un double domaine de fixation sur BCMA, un domaine liant CD3 et un FC de faible affinit\u00e9 permettant de diminuer sa clearance (administration toutes les 3 semaines) et les risques de syndrome de relargage cytokinique (pas de ramp-up<\/i>). \u00c0 ce jour, 174 patients ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s aux doses de 40 et 60 mg avec un taux de r\u00e9ponse global de 56% et 42% de \u2265VGPR. La PFS m\u00e9diane est \u00e0 9.7 mois avec une dur\u00e9e m\u00e9diane de r\u00e9ponse \u00e0 19.4 mois.<\/p>\n

L\u2019ISB 2001 est un anticorps monoclonal trisp\u00e9cifique BCMA\/CD38 et CD3 (#353<\/b>) avec l\u00e0 encore un FC silencieux qui supprime les interactions via le Fc\u03b3R. La phase 1 d\u00e9butera prochainement.<\/p>\n

Quelles autres cibles ?<\/h3>\n

Au-del\u00e0 du BCMA, d\u2019autres cibles sont explor\u00e9es :
\nle GPRC5D et le FcRH5. Le GPRC5D est un r\u00e9cepteur transmembranaire coupl\u00e9 aux prot\u00e9ines G dont l\u2019expression est limit\u00e9e aux plasmocytes et aux follicules pileux dans les tissus normaux. C\u2019est une cible id\u00e9ale apr\u00e8s exposition aux diff\u00e9rents traitements anti- BCMA voire m\u00eame en association avec ces derniers. Le FcRH5 est le r\u00e9cepteur homologue 5 du fragment Fc des immunoglobulines. Il est exprim\u00e9 sur tous les plasmocytes tumoraux et normaux, mais aussi sur les lymphocytes B.<\/p>\n

Avec une publication dans le NEJM<\/i> le jour m\u00eame de la session orale(5)<\/sup> et un enregistrement tr\u00e8s prochain \u00e0 la FDA, le talquetamab, anticorps IgG4 duobody\u00ae<\/sup> anti-GPRC5DxCD3 a pris la t\u00eate de cette session d\u00e9di\u00e9e aux immunoth\u00e9rapies \u00abengag\u00e9es\u00bb (tableau 1<\/b>). Le talquetamab s\u2019administre SC, toutes les 1 \u00e0 2 semaines apr\u00e8s une initiation \u00e0 doses croissantes (doses retenues 0,4 mg\/Kg\u00a0en hebdomadaire et 0,8 mg\/Kg tous les 15 jours) et nous y consacrerons un encart sp\u00e9cifique. Il faut retenir une excellente efficacit\u00e9, m\u00eame chez des patients ayant re\u00e7u des traitements anti-BCMA et une toxicit\u00e9 principalement cutan\u00e9o-muqueuse et pileuse. Le forimtamig ou RG6234, quant \u00e0 lui, est un autre anticorps bisp\u00e9cifique anti GPRC5DxCD3 mais avec une nouvelle configuration 2:1 et des donn\u00e9es d\u2019efficacit\u00e9 encourageantes.
\nC. Carlo-Stella (#161<\/b>) a rapport\u00e9 les donn\u00e9es d\u2019escalade de dose du forimtamig d\u00e9livr\u00e9 initialement IV et \u00e0 pr\u00e9sent SC.<\/p>\n

Concernant le c\u00e9vostamab (anti FCRH5xCD3), l\u2019essai de phase 1 est en cours. L\u2019administration est intraveineuse mais elle pr\u00e9sente l\u2019avantage d\u2019\u00eatre toutes les 3 semaines et pour une dur\u00e9e fixe de 17 cycles. Concernant le profil de tol\u00e9rance, S. Trudel (#567<\/b>) a rapport\u00e9 l\u2019utilisation pr\u00e9ventive de tocilizumab (anti-signal IL6), avant la premi\u00e8re dose, pour diminuer l\u2019incidence du CRS qui est tr\u00e8s fr\u00e9quente mais, cependant de faible intensit\u00e9 avec les bisp\u00e9cifiques. Dans un bras d\u00e9di\u00e9, 31 patients ont re\u00e7u 8 mg\/kg de
\ntocilizumab 2h avant la premi\u00e8re administration de c\u00e9vostamab. On observe comme attendu moins de CRS chez ces patients (39% vs. <\/i>91%) mais davantage de neutrop\u00e9nies de grade 4 (toxicit\u00e9 connue du tocilizumab). Les r\u00e9ponses sont conserv\u00e9es avec 55% de r\u00e9pondeurs et 32% de \u2265VGPR.\u00a0 \u00a0<\/span><\/p>\n

Des associations sont en cours avec le daratumumab pour le teclistamab (MajesTEC-3 ;
\nMajesTEC-2 avec l\u00e9namidomide, #160<\/b>) et le talquetamab, des \u00e9tudes pr\u00e9cliniques ayant montr\u00e9 que le daratumumab favorise l\u2019expansion des effecteurs cellulaires.<\/p>\n

Quelques nouvelles (des) th\u00e9rapies cellulaires ? \u00a0<\/span><\/h3>\n

L\u2019utilisation des cellules CAR T dans le MM est r\u00e9cente et malgr\u00e9 un acc\u00e8s pr\u00e9coce obtenu en 2021, peu de patients en France peuvent encore y pr\u00e9tendre. La cible privil\u00e9gi\u00e9e des CAR T cells reste le BCMA et 2 produits sont
\n\u00ab disponibles \u00bb : l\u2019idecabtagene vicleucel et le ciltacabtagene autoleucel. Les essais de phase 3 (essais KarMMA-3 et CARTITUDE-4) seront bient\u00f4t finalis\u00e9s. Le laboratoire BMS a d\u2019ailleurs annonc\u00e9 en fin d\u2019\u00e9t\u00e9 que l\u2019objectif principal de PFS \u00e9tait atteint dans une analyse interm\u00e9diaire pr\u00e9-sp\u00e9cifi\u00e9e de KarMMA-3.\u00a0<\/span><\/p>\n

Des essais en premi\u00e8re rechute ?<\/h3>\n

La pr\u00e9sence de caract\u00e9ristiques de haut risque est associ\u00e9e \u00e0 un mauvais pronostic et \u00e0 une rechute pr\u00e9coce dans les 12 mois suivant l’intensification avec une SG m\u00e9diane \u00e0 26 mois.<\/p>\n

L’analyse actuelle (#361<\/b>) de l’essai multi cohorte BMS KarMMa-2, porte sur 37 patients de la cohorte 2a, destin\u00e9e aux patients progressifs dans les 18 mois. Avec un suivi m\u00e9dian de 21.5 mois, 84% de patients sont r\u00e9pondeurs et 46% en RC ou mieux. La PFS m\u00e9diane est \u00e0 11.4 mois avec une dur\u00e9e m\u00e9diane de r\u00e9ponse de 15.7 mois. Pratiquement 85% des patients sont en vie \u00e0 2 ans. D\u2019autres essais de CAR T cells en premi\u00e8re rechute et m\u00eame en premi\u00e8re ligne sont en cours.\u00a0<\/span><\/p>\n

Vers des CAR T cells de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration et de nouvelles cibles ?<\/h3>\n

Les donn\u00e9es des essais de phase 1 de 3 nouveaux CAR T cells ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9es cette ann\u00e9e : un agent de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration ciblant BCMA (BMS-986354), un agent ciblant le GPRC5D (BMS-986393) et un agent \u00e0 double ciblage BCMA\/CD19 \u00d7 CD3 (GC012F).\u00a0<\/span><\/p>\n

Le CAR BCMA NEX-T (#566<\/b>), nouvelle g\u00e9n\u00e9ration, a un temps de fabrication raccourci par rapport aux CAR T cells \u00ab classiques \u00bb d\u2019environs 5 jours. En comparaison avec son \u00ab parent \u00bb duquel il est issu, l\u2019orvacabtagene autoleucel, il a une capacit\u00e9 de prolif\u00e9ration 10 fois sup\u00e9rieure avec une persistance prolong\u00e9e, les cellules \u00e9tant moins diff\u00e9renci\u00e9es, compos\u00e9es principalement de cellules \u00ab na\u00efves \u00bb et de cellules m\u00e9moires. Au total, 65 patients en rechute\/r\u00e9fractaires ont re\u00e7u le BMS-986354 avec 81.5% de CRS (MM R\/R) et une neurotoxicit\u00e9\u00a0 <\/span>(9.2%) de grade1\/2, transitoires (2 jours en m\u00e9diane). On observe 51% de neutrop\u00e9nie grade 3\/4 et 37% de thrombop\u00e9nie. En termes de r\u00e9ponse, 95% des patients sont r\u00e9pondeurs dont 39%\u00a0 <\/span>\u2265RC et 23% de VGPR. Avec un suivi m\u00e9dian de 9 mois, 38\/61 patients sont en r\u00e9ponse persistante.\u00a0<\/span><\/p>\n

Le CAR T GPRC5D (#364<\/b>) a quant \u00e0 lui \u00e9t\u00e9 test\u00e9 chez des patients atteints de MM R\/R avec cytog\u00e9n\u00e9tique \u00e0 haut risque, une maladie extram\u00e9dullaire ou une maladie penta-r\u00e9fractaire et ayant d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 expos\u00e9s aux anti BCMA. On observe un taux de r\u00e9ponse global de 86 % avec comme avec le talquetamab, une dysgueusie et des troubles de la peau et des phan\u00e8res.\u00a0<\/span><\/p>\n

Le CART BCMA\/CD19 ou GC012F (#366<\/b>) a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 chez 17 patients de novo <\/i>de haut risque apr\u00e8s 2 cycles de VRd. L\u00e0 aussi il s\u2019agit d\u2019un CAR \u00e0 temps raccourci de production (FasT, 22 \u00e0 26 heures). Les taux de r\u00e9ponse sont de 100% !!!!<\/p>\n

Quid de \u00ab nouvelles \u00bb mol\u00e9cules plus classiques ? Accueillons le dernier n\u00e9 des agents CELMoDs : mezigdomide<\/h3>\n

Le mezigdomide (MEZI) est un modulateur de l\u2019activit\u00e9 enzymatique de la cereblon CRNB E3 ligase qui augmente la d\u00e9gradation de prot\u00e9ines cibles via le prot\u00e9asome et module l\u2019immunit\u00e9 anti tumorale. L\u2019\u00e9tude CC-92480 MM-001 est un essai de phase 1b\/2a \u00e9valuant la tol\u00e9rance et l\u2019efficacit\u00e9 du MEZI\u00b1 dexam\u00e9thasone en rechute ou r\u00e9fractaire apr\u00e8s au moins 3 lignes de traitement. La dose recommand\u00e9e pour la phase 2 a \u00e9t\u00e9 fix\u00e9e \u00e0 1 mg en combinaison avec la dexam\u00e9thasone (20 ou 40 mg selon l\u2019\u00e2ge). L’analyse actuelle (#568<\/b>) a port\u00e9 sur 101 patients inclus dans la cohorte d’extension de dose du MEZI. Tous \u00e9taient triple classe-r\u00e9fractaires (IP, IMiDs\u00ae<\/sup> et anti-CD38) et 30 % avaient d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u un traitement ciblant le BCMA. En termes d\u2019efficacit\u00e9, les taux de r\u00e9ponse globale sont int\u00e9ressants avec pratiquement 41% d\u2019ORR en combinaison avec la dex, et 50% chez les 30 patients ayant d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u des traitements ciblant les BCMA. Les r\u00e9ponses semblent par contre moins bonnes chez les patients avec plasmocytomes (30%). Avec un suivi m\u00e9dian de 7.5 mois, la m\u00e9diane de PFS est \u00e0 4.4 mois, la dur\u00e9e de r\u00e9ponse m\u00e9diane \u00e0 7.6 mois. La majorit\u00e9 des patients a stopp\u00e9 le traitement pour progression (n=61),\u00a0 <\/span>puis 6 pour effets ind\u00e9sirables, 5 pour d\u00e9c\u00e8s toxique infectieux (2 pneumocystoses, 1 pneumopathie, 1 choc septique et 1 COVID). On note essentiellement des cytop\u00e9nies (53.5% de neutrop\u00e9nie grade 4)
\net 35% d\u2019infections de grade 3-4. On retrouvait par ailleurs des effets secondaires plus classiques avec fatigue, diarrh\u00e9e, constipation, dyspn\u00e9e, arthralgies mais g\u00e9n\u00e9ralement de grade 1\/2.<\/p>\n

Le MEZI sera \u00e0 l’\u00e9tude en association dans 2 essais de phase 3, prochainement ouverts, soit avec le bort\u00e9zomib, soit le carfilzomib plus dexam\u00e9thasone chez les patients atteints de MM R\/R (SUCCESSOR-1 vs.<\/i> PVd et SUCCESSOR-2 vs. <\/i>Kd)<\/p>\n

Le retour de l\u2019interf\u00e9ron (IFN)\u00a0dans le my\u00e9lome ?<\/h3>\n

Le modakafusp alfa (MODA) est le premier activateur de l’immunit\u00e9 inn\u00e9e via une signalisation nouvelle g\u00e9n\u00e9ration de l\u2019IFN. Le MODA comprend 2 mol\u00e9cules d’IFN alpha 2b g\u00e9n\u00e9tiquement fusionn\u00e9es \u00e0 la partie Fc d’un anticorps monoclonal humanis\u00e9 IgG4 anti-CD38. Les mol\u00e9cules d\u2019IFN sont att\u00e9nu\u00e9es avec une affinit\u00e9 de fixation diminu\u00e9e \u00e0 leur r\u00e9cepteur, permettant ainsi une meilleure lib\u00e9ration aux cellules CD38+ et une diminution des effets off target<\/i>.\u00a0<\/span><\/p>\n

D. Vogl (#565<\/b>) rapporte les donn\u00e9es d\u2019une \u00e9tude de phase 1\/2 chez 100 patients ayant re\u00e7u au moins 3 lignes de traitement, r\u00e9fractaires ou intol\u00e9rants aux IP ou IMiDs\u00ae<\/sup>, avec un wash-out <\/i>de 90 jours post anti-CD38. La majorit\u00e9 des patients \u00e9taient triples-r\u00e9fractaires dont certains aux anti-CD38, et pratiquement la moiti\u00e9 avait \u00e9t\u00e9 expos\u00e9e aux anti-BCMA. La dose maximale tol\u00e9r\u00e9e \u00e9tait de 3mg\/kg toutes les 4 semaines et la dose retenue pour la phase 2 \u00e9tait de 1.5 mg\/kg\/mois (n=30). Les toxicit\u00e9s \u00e9taient comme attendues principalement h\u00e9matologiques avec 73% de neutrop\u00e9nie et thrombop\u00e9nie (46% neutrop\u00e9nie grade 3\/4 et 66 % thrombop\u00e9nie 3\/4), 60% an\u00e9mie, 37% de lymphop\u00e9nie ; 4 patients ont pr\u00e9sent\u00e9 une pneumopathie de grade 3. Pas de sympt\u00f4mes neuropsychiatriques ni syndrome pseudo grippal. Le taux de r\u00e9ponse global est 43% dont 30% de \u2265VGPR, m\u00eame chez les patients r\u00e9fractaires aux anti-CD38 (ORR : 39%). Selon l\u2019exposition aux anti-BCMA, on observe 60% de r\u00e9pondeurs chez les non expos\u00e9s (vs. <\/i>27%) avec 47 % de \u2265VGPR. Avec un suivi m\u00e9dian de 5.3 mois, la PFS m\u00e9diane \u00e9tait de 5.7 mois avec une dur\u00e9e m\u00e9diane de r\u00e9ponse de 12.5 mois.<\/p>\n

Pour clore ce condens\u00e9 ASH 2022, quelques actualit\u00e9s dans l\u2019amylose AL\u00a0<\/span><\/h3>\n

La drogue incontournable en dehors du daratumumab sera ind\u00e9niablement le v\u00e9n\u00e9toclax (#4531<\/b>) et nous attendons avec impatience les essais pour le valider. Cependant, l\u2019enjeu de taille dans cette pathologie potentiellement gravissime, est de \u00ab sauver \u00bb les patients avec une atteinte cardiaque avanc\u00e9e stade 3b ou 4 des classifications de la Mayo Clinic<\/i>. Les essais de phase 3 utilisant les anticorps anti-\u00ab d\u00e9p\u00f4ts \u00bb\u00a0chez ces patients, le birtamimab et le CAEL-101, sont en cours en association avec le socle Dara-VCd.<\/p>\n

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Tableau 1 : de nouvelles immunoth\u00e9rapies.<\/p><\/div>\n

Dr Murielle ROUSSEL, Limoges.<\/b><\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Sous les couleurs de la Louisiane, cet ASH 2022 a pris les accents du sud avec un rythme des sessions en apparence \u00ab moins soutenu \u00bb. Concernant le my\u00e9lome multiple […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[379,3],"tags":[],"ppma_author":[491],"class_list":["post-16597","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ash-2022","category-decryptage-congres","author-murielle-roussel"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":491,"user_id":0,"is_guest":1,"slug":"murielle-roussel","display_name":"Murielle ROUSSEL","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/Capture-decran-2024-11-12-a-10.28.17.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/Capture-decran-2024-11-12-a-10.28.17.png"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":""}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16597","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16597"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16597\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":17170,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16597\/revisions\/17170"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16597"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=16597"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=16597"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=16597"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}