{"id":16603,"date":"2023-01-16T11:55:23","date_gmt":"2023-01-16T10:55:23","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16603"},"modified":"2024-01-02T09:20:11","modified_gmt":"2024-01-02T08:20:11","slug":"peut-on-definir-la-duree-de-la-maintenance-en-fonction-du-risque-et-de-la-maladie-residuelle-ce-que-nous-apprennent-les-anglais","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/peut-on-definir-la-duree-de-la-maintenance-en-fonction-du-risque-et-de-la-maladie-residuelle-ce-que-nous-apprennent-les-anglais\/","title":{"rendered":"Peut-on d\u00e9finir la dur\u00e9e de la maintenance en fonction du risque et de la maladie r\u00e9siduelle ? Ce que nous apprennent les Anglais."},"content":{"rendered":"

D\u00e9finir la dur\u00e9e optimale de la maintenance par l\u00e9nalidomide apr\u00e8s autogreffe de cellules souches. Donn\u00e9es de l\u2019essai MYELOMA XI.<\/p>\n

Defining the optimum duration of lenalidomide maintenance after autologous stem cell transplant. Data from the MYELOMA XI trial.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de Charlotte Pawlyn et al<\/i>. Abstract #570, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Le l\u00e9nalidomide en traitement d\u2019entretien post-intensification a obtenu une autorisation de mise sur le march\u00e9 en 2018, apr\u00e8s les publications des essai IFM 2005-02(1)<\/sup>, CALGB(2) <\/sup>puis surtout sur la base d\u2019une large m\u00e9ta-analyse ayant d\u00e9montr\u00e9 un avantage \u00e0 la fois en survie sans progression et en survie globale(3)<\/sup>. Ces r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 consolid\u00e9s dans l\u2019essai IFM\/DFCI 2009 publi\u00e9 en 2017(4)<\/sup> et plus r\u00e9cemment dans l\u2019essai DETERMINATION, version \u00ab am\u00e9ricaine \u00bb
\ndu m\u00eame essai(5)<\/sup>. Mais la pol\u00e9mique sur la dur\u00e9e optimale de la maintenance a \u00e9t\u00e9 relanc\u00e9e dans un contexte o\u00f9 les anticorps monoclonaux anti-CD38 viennent d\u00e9sormais renforcer toutes les \u00e9tapes. La PFS du bras LEN maintenance post- intensification est \u00e0 67.5 mois avec un suivi m\u00e9dian 76 mois.\u00a0 <\/span>Si l\u2019on compare les PFS entre les 2 essais, elles seraient \u00e0 l\u2019avantage de l\u2019\u00e9tude du DFCI, avec, dans le bras avec autogreffe, plus de 15 mois de gain (PFS de 50 mois dans l\u2019essai IFM2009 avec un suivi m\u00e9dian de 43 mois). Cette diff\u00e9rence pourrait s\u2019expliquer par la maintenance prolong\u00e9e donn\u00e9e dans l\u2019\u00e9tude DETERMINATION, d\u2019une dur\u00e9e m\u00e9diane d\u2019environ 3 ans, contre 1 an dans l\u2019essai Fran\u00e7ais.\u00a0<\/span><\/p>\n

Comment peut-on d\u00e9cider de la dur\u00e9e optimale de la maintenance ? Les patients avec un risque cytog\u00e9n\u00e9tique standard ou \u00e0 HR ou ceux qui ont atteint une MRD ind\u00e9tectable peuvent-ils b\u00e9n\u00e9ficier de diff\u00e9rentes dur\u00e9es de traitement ?\u00a0<\/span><\/p>\n

La question de l\u2019int\u00e9r\u00eat d\u2019un traitement de maintenance par l\u00e9nalidomide et surtout sur sa dur\u00e9e optimale en fonction du risque et de la MRD a \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e dans l\u2019essai de phase 3 randomis\u00e9 Anglais MYELOMA XI.\u00a0<\/span><\/p>\n

Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n

L’essai Myeloma XI \u00e9tait un large essai randomis\u00e9 de phase 3 en ouvert ayant inclus plus de 4 000 patients avec randomisation \u00e0 l’induction (selon l\u2019\u00e9ligibilit\u00e9 \u00e0 l\u2019intensification), \u00e0 l\u2019intensification (selon la r\u00e9ponse \u00e0 l\u2019induction) et, pour ce qui nous int\u00e9resse ici, \u00e0 la maintenance (lenalidomide vs.<\/i> surveillance)(6)<\/sup>.
\nL\u2019analyse actuelle pr\u00e9sent\u00e9e par
\nC. Pawlyn pour le groupe Anglais s\u2019int\u00e9resse \u00e0 la dur\u00e9e optimale de l\u2019entretien LEN vs. <\/i>surveillance OBS apr\u00e8s intensification. Les crit\u00e8res d’\u00e9valuation \u00e9taient la survie sans progression (PFS) globale, la PFS2, la PFS en fonction des sous-groupes de risque cytog\u00e9n\u00e9tique et du statut MRD d\u00e9tectable ou non.\u00a0<\/span><\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Dans cette partie de l\u2019essai, 1 248 patients ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s \u00e0 l\u2019issue de l\u2019intensification pour recevoir du l\u00e9nalidomide
\n(LEN 10 mg 21j\/28, n=730) jusqu\u2019\u00e0 progression, ou une surveillance simple (OBS, n=518). Il existait un l\u00e9ger d\u00e9s\u00e9quilibre en d\u00e9faveur du bras LEN selon les risques cytog\u00e9n\u00e9tiques avec respectivement : 37.6 et 14% de patients dans le bras LEN de haut risque (HR) et ultra –
\nhaut risque (UHR) vs. <\/i>27.9 et 11.4% dans le bras OBS. \u00c0 partir de la randomisation, le suivi m\u00e9dian est \u00e0 pr\u00e9sent de 44.7 mois (IQR : 32,4-62,7) et les patients ont re\u00e7u en m\u00e9diane 28 cycles de l\u00e9nalidomide (1-96). Quarante-cinq pourcent des patients (330\/730) sont toujours sous traitement. En ce qui concerne la PFS, l\u2019avantage tr\u00e8s significatif se maintient pour les patients du bras LEN, avec une PFS m\u00e9diane \u00e0 64 mois vs.<\/i> 32 mois dans le bras OBS (HR=0.52, IC95% : 0.45-0.61). Ce gain de PFS est retrouv\u00e9 quel que soit le risque cytog\u00e9n\u00e9tique avec tout de m\u00eame un b\u00e9n\u00e9fice moins marqu\u00e9 pour les HR et UHR, 38 mois vs.<\/i> 21 mois (HR=0.50, IC95% :
\n0.35-0.70) ; mais qui n\u2019avait pu \u00eatre d\u00e9montr\u00e9 dans la m\u00e9ta-analyse du fait d\u2019un nombre insuffisant de patients. Si l\u2019on consid\u00e8re les patients en MRD d\u00e9tectable au moment de la randomisation, l\u2019int\u00e9r\u00eat de la maintenance (consolidation prolong\u00e9e ?) est ind\u00e9niable avec une diff\u00e9rence de +29 mois en faveur du bras LEN (HR =0.37, IC95% : 0.27-0.50) ; pour les patients en MRD ind\u00e9tectable, la diff\u00e9rence est moindre en raison d\u2019un bras OBS nettement am\u00e9lior\u00e9 ; 59 mois vs. <\/i>44 mois,(HR= 0.72, IC95% : 0.55-0.95). La PFS2, int\u00e9grant la r\u00e9ponse \u00e0 la ligne de traitement ult\u00e9rieure, reste significativement sup\u00e9rieure pour les patients du bras LEN avec une m\u00e9diane non atteinte vs.<\/i> 61 mois (HR= 0.66, IC95% : 0.54-0.81). Plusieurs analyses dites \u00ab Landmark<\/i> \u00bb de PFS ont \u00e9t\u00e9 ensuite pr\u00e9sent\u00e9es pour d\u00e9finir la dur\u00e9e optimale de traitement en fonction du temps, des cat\u00e9gories de risque et de la maladie r\u00e9siduelle. Dans la cohorte \u00ab globale \u00bb, pour les patients ayant re\u00e7u 2 ans de traitement, la PFS m\u00e9diane est de 61 mois vs.<\/i> 29 mois (HR=0.51, IC95% : 0.40-0.66), pour 3 ans de traitement, 51 mois vs.<\/i> 31 mois (HR=0.47, IC95% : 0.33-0.67), pour 4 ans de traitement, 39 mois vs. <\/i>NE (HR= 0.56, IC95% : 0.33-0.95) et apr\u00e8s 5 ans il n\u2019y a pas assez de recul ni de patients pour \u00eatre significatif (figures1&2<\/b>).<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0:\u00a0sch\u00e9ma de l\u2019\u00e9tude incluant les analyses en Landmark.<\/p><\/div>\n

\"\"

Figure 2\u00a0:\u00a0analyses de Landmark de la survie sans progression dans la population globale.<\/p><\/div>\n

Si l\u2019on regarde en fonction du risque cytog\u00e9n\u00e9tique, notamment chez les HR et UHR, la diff\u00e9rence est significative apr\u00e8s un traitement d\u2019au moins 2 ans et difficile \u00e0 \u00e9valuer apr\u00e8s 3 ans du fait du nombre de patients trop faible ; de m\u00eame apr\u00e8s 4 ans pour les risques standard. Par ailleurs, pour les patients en MRD toujours d\u00e9tectable, le b\u00e9n\u00e9fice est maintenu apr\u00e8s 2 ans (61 mois vs. <\/i>20 mois),
\n3 ans (49 mois vs. <\/i>16) et 4 ans de traitement (37 mois vs. <\/i>6) m\u00eame si le suivi est alors tr\u00e8s court. En cas de MRD ind\u00e9tectable, le gain semblait se \u00ab perdre \u00bb apr\u00e8s 2 ans de maintenance. Il en \u00e9tait de m\u00eame pour les patients en MRD ind\u00e9tectable durable \u00e0 6 mois de la maintenance, peut \u00eatre par manque d\u2019effectif. Aucune toxicit\u00e9 h\u00e9matologique cumulative n\u2019a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e avec l’entretien par lenalidomide au long court. Il existait un exc\u00e8s de seconds cancers rapport\u00e9 dans une autre session orale mais qui ne gr\u00e8ve pas le b\u00e9n\u00e9fice en termes de PFS et d\u2019OS du LEN (#754<\/b>, Jones JR et al<\/i>.)<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Les r\u00e9sultats \u00e0 long terme de l’essai de phase 3 sur Myeloma XI ont d\u00e9montr\u00e9 une am\u00e9lioration continue de la PFS avec la poursuite de l’entretien par l\u00e9nalidomide au-del\u00e0 de 4 \u00e0 5 ans chez les patients atteints de MM de novo <\/i>du bras intensif. Pour les patients en MRD ind\u00e9tectable maintenus \u00e0 6 mois, l\u2019essai sugg\u00e8re un b\u00e9n\u00e9fice du traitement jusqu\u2019\u00e0 3 ans. Chez les patients en MRD toujours d\u00e9tectable, les r\u00e9sultats sont en faveur de la poursuite du l\u00e9nalidomide jusqu’\u00e0 progression.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Cette \u00e9tude a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e chez les patients \u00e9ligibles \u00e0 la transplantation parmi les 1971 randomis\u00e9s pour suivre un traitement de maintenance. Il s\u2019agit d\u2019un sous-groupe pr\u00e9vu dans le protocole dont l\u2019analyse du crit\u00e8re de jugement principal est tout \u00e0 fait justifi\u00e9e. Compte-tenu de la sp\u00e9cificit\u00e9 de l\u2019essai MYELOMA XI, la randomisation n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 stratifi\u00e9e sur l\u2019\u00e9ligibilit\u00e9 \u00e0 la transplantation, cela explique pourquoi les deux bras de maintenance ne pas \u00e9quilibr\u00e9s (730 patients pour LEN contre 518 pour OBS).\u00a0<\/span><\/p>\n

C. Pawlyn pr\u00e9sente les r\u00e9sultats univari\u00e9s des courbes de PFS et des hazard-ratios<\/i> (HR).\u00a0 <\/span>Cela repr\u00e9sente une limite importante car la comparabilit\u00e9 des deux bras n\u2019est pas totalement observ\u00e9e sur les caract\u00e9ristiques initiales et une analyse ajust\u00e9e sur les facteurs pronostiques est alors n\u00e9cessaire (voir focus statistique sur les analyses post-hoc<\/b>).\u00a0<\/span><\/p>\n

Concernant l\u2019analyse de Landmark, il s\u2019agit d\u2019une analyse qui permet de prendre en compte la d\u00e9pendance dans le temps de l\u2019exposition \u00e0 certains facteurs. Le principe est d\u2019analyser \u00e0 diff\u00e9rents points dans le temps l\u2019effet d\u2019un facteur, ici le traitement, en conserver uniquement les patients toujours en vie ou dont le suivi ne s\u2019est pas arr\u00eat\u00e9 \u00e0 ces diff\u00e9rents points temporels. D\u2019un point de vue m\u00e9thodologique, nous pouvons poser la question de l\u2019int\u00e9r\u00eat r\u00e9el de l\u2019analyse principale \u00e0 diff\u00e9rents temps de landmark chez l\u2019ensemble des patients puisque les donn\u00e9es d\u00e9j\u00e0 publi\u00e9es de cet essai mettent en \u00e9vidence un HR de 0,52, [IC \u00e0 95 % 0,45, 0,61] et celle-ci suppose que ce HR est constant au cours du temps (hypoth\u00e8se des risques proportionnels). En revanche, dans un second temps les auteurs analysent l\u2019effet du traitement dans diff\u00e9rents sous-groupes de MRD et du risque
\ncytog\u00e9n\u00e9tique, l\u2019analyse de Landmark a alors un vrai int\u00e9r\u00eat puisque l\u2019exposition \u00e0 ces groupes varie dans le temps. Enfin, il faut pr\u00e9ciser que ces analyses pr\u00e9sent\u00e9es dans cette \u00e9tude sont post-hoc car cette technique de landmark et les temps utilis\u00e9s (1 \u00e0 5 ans) n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 planifi\u00e9s dans le protocole, ainsi leur interpr\u00e9tation doit rester totalement exploratoire. \u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"<\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, Caillot D, Moreau P, Facon T, and al<\/b>. <\/b>Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma<\/i>. [Internet]. The New England journal of medicine. 2012. Disponible sur: http:\/\/europepmc.org\/abstract\/med\/22571202<\/i><\/li>\n
  2. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, Hurd DD, Hassoun H, Richardson PG, and al<\/b>.<\/b> Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma<\/i>. Vol. 366, N Engl J Med. 2012. p. 1770\u201181.\u00a0<\/span><\/i><\/li>\n
  3. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, Richardson PG, Hulin C, Tosi P, and al<\/b>. <\/b>Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis<\/i>. 20170725e \u00e9d. Vol. 35, J Clin Oncol. 2017. p. 3279\u201189.\u00a0<\/span><\/i><\/li>\n
  4. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, Leleu X, Caillot D, Escoffre M, and al<\/b>. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma<\/i>. N Engl J Med. 6 avr 2017;376(14):1311\u201120.\u00a0<\/span><\/i><\/li>\n
  5. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, Hassoun H, Lonial S, Raje NS, and al<\/b>. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma<\/i>. 20220605e \u00e9d. Vol. 387, N Engl J Med. 2022. p. 132\u201147.\u00a0<\/span><\/i><\/li>\n
  6. Jackson GH, Davies FE, Pawlyn C, Cairns DA, Striha A, Collett C, and al. <\/b>Lenalidomide maintenance versus observation for patients with newly diagnosed multiple myeloma (Myeloma XI): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial<\/i>. Lancet Oncol. 1 janv 2019;20(1):57\u201173.\u00a0<\/span><\/i><\/li>\n<\/ol>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    D\u00e9finir la dur\u00e9e optimale de la maintenance par l\u00e9nalidomide apr\u00e8s autogreffe de cellules souches. Donn\u00e9es de l\u2019essai MYELOMA XI. Defining the optimum duration of lenalidomide maintenance after autologous stem cell […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"_uf_show_specific_survey":0,"_uf_disable_surveys":false,"footnotes":""},"categories":[379,3],"tags":[],"ppma_author":[491,460],"class_list":["post-16603","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ash-2022","category-decryptage-congres","author-murielle-roussel","author-marouane-boubaya"],"aioseo_notices":[],"authors":[{"term_id":491,"user_id":0,"is_guest":1,"slug":"murielle-roussel","display_name":"Murielle ROUSSEL","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/Capture-decran-2024-11-12-a-10.28.17.png","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/Capture-decran-2024-11-12-a-10.28.17.png"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":""},{"term_id":460,"user_id":0,"is_guest":1,"slug":"marouane-boubaya","display_name":"Marouane BOUBAYA","avatar_url":"https:\/\/secure.gravatar.com\/avatar\/?s=96&d=mm&r=g","first_name":"Marouane","last_name":"BOUBAYA","user_url":"","description":""}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16603","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16603"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16603\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":17169,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16603\/revisions\/17169"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16603"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=16603"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=16603"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=16603"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}