{"id":16613,"date":"2023-01-16T12:17:12","date_gmt":"2023-01-16T11:17:12","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16613"},"modified":"2024-01-02T10:29:00","modified_gmt":"2024-01-02T09:29:00","slug":"une-nouvelle-cible-des-anticorps-bispecifiques-dans-le-myelome-multiple-le-gprc5d","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/une-nouvelle-cible-des-anticorps-bispecifiques-dans-le-myelome-multiple-le-gprc5d\/","title":{"rendered":"Une nouvelle cible des anticorps bisp\u00e9cifiques dans le My\u00e9lome Multiple : le GPRC5D"},"content":{"rendered":"

MonumenTAL-1 : \u00e9tude de phase 1\/2 du talquetamab, anticorps bisp\u00e9cifique GPRC5DxCD3 chez les patients atteints de My\u00e9lome Multiple
\nen rechute\/r\u00e9fractaires.<\/p>\n

Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed\/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Phase 1\/2 Results from MonumenTAL-1.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de Ajai Chari et al<\/i>. Abstract #157, ASH 2022.<\/p>\n

Contexte de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Comme dans les autres pathologies h\u00e9matologiques, Les options th\u00e9rapeutiques se complexifient et les patients atteints de my\u00e9lome multiple (MM) en rechute sont d\u00e9j\u00e0 expos\u00e9s voire r\u00e9fractaires \u00e0 la fois aux IMiDs\u00ae<\/sup> (thalidomide, l\u00e9nalidomide,\u00a0pomalidomide), aux Inhibiteurs du Prot\u00e9asome (IP=bort\u00e9zomib, carfilzomib) et aux anticorps monoclonaux anti CD38 (daratumumab, isatuximab).\u00a0<\/span><\/p>\n

L\u2019immunoth\u00e9rapie anti BCMA (antig\u00e8ne de maturation des lymphocytes B) a maintenant une place bien ancr\u00e9e gr\u00e2ce aux traitements par CAR T cells mais, malgr\u00e9 un acc\u00e8s pr\u00e9coce obtenu en 2021, peu de patients en France peuvent encore y pr\u00e9tendre. Les anticorps bisp\u00e9cifiques ou BiTE\u00ae<\/sup> (Bispecific T cell engagers<\/i>), potentiellement accessibles \u00e0 tous, sont sur le point de cr\u00e9er un nouveau paysage th\u00e9rapeutique dans le traitement du MM.\u00a0<\/span><\/p>\n

Le teclistamab est le premier anticorps bisp\u00e9cifique anti BCMA\/CD3 approuv\u00e9 pour les patients en rechute\/r\u00e9fractaire par la Food and Drug Administration <\/i>(FDA) et l\u2019European Medicines Agency <\/i>(EMA) depuis cette fin 2022 apr\u00e8s la publication de l\u2019essai Majes-TEC(1)<\/sup>.\u00a0<\/span><\/sup><\/p>\n

Au-del\u00e0 du BCMA d\u2019autres cibles sont d\u00e9j\u00e0 explor\u00e9es : le GPRC5D et le FcRH5. Le GPRC5D est un r\u00e9cepteur transmembranaire coupl\u00e9 aux prot\u00e9ines G dont l\u2019expression est limit\u00e9e aux plasmocytes et aux follicules pileux dans les tissus normaux. C\u2019est une cible id\u00e9ale apr\u00e8s exposition aux diff\u00e9rents traitements anti-BCMA voire, m\u00eame en association avec ces derniers.<\/p>\n

Le talquetamab est un anticorps IgG4 anti GPRC5DxCD3 avec des taux de r\u00e9ponse de 64 et 70% en fonction du sch\u00e9ma d\u2019administration (hebdomadaire ou tous les 15 jours)(2)<\/sup>. A. Chari a pr\u00e9sent\u00e9 l\u2019actualisation de l\u2019essai MonumenTAL-1 comprenant tous les patients trait\u00e9s en phase 2 avec un focus sur les patients d\u00e9j\u00e0 expos\u00e9es aux anti-BCMA (CAR T, BiTE\u00ae<\/sup>).<\/p>\n

Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019objectif principal de d\u00e9crire l\u2019efficacit\u00e9 et l\u2019innocuit\u00e9 des doses recommand\u00e9es en phase 2 (RP2D) de talquetamab (TAL). Apr\u00e8s une escalade de dose en phase 1, 2 sch\u00e9mas de dose sont \u00e9valu\u00e9s en phase 2 :
\n0,4 mg\/kg\/semaine et 0,8 mg\/kg\/15 jours. Les patients inclus dans la phase 2\u00a0devaient avoir un ECOG entre 0-2 et avoir re\u00e7u au moins 3 lignes de traitement comportant un IP, un IMiD\u00ae<\/sup> et un Ac anti-CD38.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Au total, 339 patients triple-r\u00e9fractaires ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s selon les 2 sch\u00e9mas de dose. Cohorte 1 : 143 patients (na\u00effs de CAR T ou BiTE\u00ae<\/sup>) ont re\u00e7u la dose de 0.4 mg\/kg par semaine en SC, 21 dans la phase 1 et 122 dans la phase 2 ;<\/p>\n

Cohorte 2 : 145 patients (na\u00effs de CAR T ou BiTE\u00ae<\/sup>) ont re\u00e7u la dose de 0.8 mg\/kg tous les 15 jours en SC, 36 dans la phase 1
\net 109 dans la phase 2 ;<\/p>\n

Cohorte 3 : 51 patients expos\u00e9s aux CAR T\u00a0et\/ou BiTE\u00ae<\/sup> ont re\u00e7u la dose soit de 0.4 mg\/kg hebdomadaire ou 0.8 mg\/kg tous les 15 jours, 17 dans la phase 1 et 34 dans la phase 2. Les patients des cohortes 1 et 2 avaient en m\u00e9diane 67 ans, avec des caract\u00e9ristiques de haut risque cytog\u00e9n\u00e9tique (del 17p, t(4 ;14) et \/ou t(14 ;16)) pour environ 30%. Ils avaient re\u00e7u en m\u00e9diane 5 lignes de traitements ant\u00e9rieures, et environ 70% \u00e9taient penta-expos\u00e9s, entre 11 et 15% avaient d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u un anti- BCMA de type belantamab. La majorit\u00e9 \u00e9taient r\u00e9fractaires \u00e0 la derni\u00e8re ligne (>90%), 70% triple r\u00e9fractaires, et 23 \u00e0 30% \u00e9taient penta r\u00e9fractaires.\u00a0<\/span><\/p>\n

Les 51 patients ayant pr\u00e9alablement re\u00e7u un traitement anti-BCMA (CAR-T pour 36 patients, BiTE\u00ae<\/sup> pour 18 patients, les 2 pour 3 patients), \u00e9taient en g\u00e9n\u00e9ral plus jeunes, \u00e9taient de plus haut risque cytog\u00e9n\u00e9tique et avaient re\u00e7u en m\u00e9diane 6 lignes de traitement ant\u00e9rieures. Quatre patients \u00e9taient r\u00e9fractaires au belantamab.<\/p>\n

Le taux de r\u00e9ponse global \u00e9tait similaire pour les 2 dosages et sch\u00e9ma d\u2019administration : 74,1 % \u00e0 la dose hebdomadaire et 73,1 % \u00e0 la dose bimensuelle (figure 1<\/b>).<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0: sch\u00e9ma et objectifs de l’\u00e9tude.<\/p><\/div>\n

Ces taux \u00e9taient identiques que les patients soient triple-r\u00e9fractaires (72.6% :\u00a0IC95%, 63.1-80.9 et 71% : IC95%, 61.1-79.6) ou penta-r\u00e9fractaires (71.4% :\u00a0IC95%, 55.4-84.3 et 70.6% : IC95%, 52.5-84.9). Les taux de r\u00e9ponse \u00e9taient \u00e9galement similaires dans tous les sous-groupes analys\u00e9s (haut risque, ISS, nombre de lignes ant\u00e9rieures, exposition au belantamab) sauf pour les patients avec plasmocytomes extra-m\u00e9dullaires (donn\u00e9es non montr\u00e9es). La majorit\u00e9 des patients de la cohorte 3 a en fait re\u00e7u la dose de 0.4 mg\/kg\/sem. (n=43). Le taux de r\u00e9ponse global est de 62,7 % et semble sup\u00e9rieur apr\u00e8s CAR T (72.2 %:\u00a0IC95%, 54.8-85.8) qu\u2019apr\u00e8s anticorps bisp\u00e9cifique (44,4 % : IC95%, 21.5-69.2). La m\u00e9diane de premi\u00e8re r\u00e9ponse (n=106 dans chaque cohorte) \u00e9tait de 1.2-1.3 mois et la m\u00e9diane d\u2019obtention de la meilleure r\u00e9ponse de 2.2-2.7 mois. La m\u00e9diane de dur\u00e9e de r\u00e9ponse est de 9,3 et 13 mois respectivement dans les 2eres<\/sup> cohortes, elle n\u2019est pas atteinte pour les patients en RC ou mieux (n=48 et 47, respectivement), (figures 2&3<\/b>). Elle est de 12.7 mois pour la cohorte 3.<\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0: taux de meilleure r\u00e9ponse et VGPR.<\/p><\/div>\n

\"\"

Figure 3 : dur\u00e9e de r\u00e9ponse.<\/p><\/div>\n

Avec un suivi m\u00e9dian respectivement de 14.9 mois et 8.6 mois, la m\u00e9diane de PFS est de 7.5 mois (IC95%, 5.7-9.4) dans la cohorte 1 et 11.9 mois (IC95%, 8.4-NE) dans la cohorte 2. La tol\u00e9rance est \u00ab correcte \u00bb\u00a0mais n\u00e9cessite sur surveillance accrue, l\u2019administration tous les 15 jours semblant mieux tol\u00e9r\u00e9e. Il n\u2019y a pas eu de d\u00e9c\u00e8s toxique mais 2 patients sont d\u00e9c\u00e9d\u00e9s du SARS COV 2.
\nLes toxicit\u00e9s \u00e9taient principalement infectieuses (57.3-50.3%) et h\u00e9matologiques avec respectivement, an\u00e9mie grade 3\/4 : 31.5-24.8%, neutrop\u00e9nie de grade 3\/4 : 30.8-22.1%, lymphop\u00e9nie de grade 3\/4 : 25.9-25.5%, et thrombop\u00e9nie de grade 3\/4 :\u00a020.3-16.6%. Si l\u2019on se concentre sur les infections, entre 16.8 et 11.7% des patients ont eu une infection de grade 3\/4, environ 3% une infection opportuniste et une suppl\u00e9mentation par IvIg a \u00e9t\u00e9 propos\u00e9e chez 13.3-9.7% d\u2019entre eux.\u00a0 <\/span>On notera comme effet \u00ab off target<\/i> \u00bb\u00a058% de r\u00e9actions cutan\u00e9es-k\u00e9ratinocytes r\u00e9pondants aux topiques locaux, 50% de dysgueusies. Au niveau\u00a0\u00ab immunologique \u00bb, 79 % et 72,4 %\u00a0des patients ont pr\u00e9sent\u00e9 un CRS, principalement de grade 1\/2 ; apparaissant en m\u00e9diane \u00e0 J2 (\u00e9cart : 1-8) pour une dur\u00e9e de 2 jours \u00e9galement (\u00e9cart : 1-13\/29) ; \u00e0 noter une utilisation de tocilizumab chez 35-36.6 %\u00a0des patients. La neurotoxicit\u00e9 quant \u00e0 elle \u00e9tait plus faible, environ 11-10%, de grade 1\/2. Apparaissant en m\u00e9diane \u00e0 J2 (\u00e9cart : 1-9\/16) pour une dur\u00e9e de 2 jours \u00e9galement (1-22\/15) et 7 \u00e0 8 %\u00a0des patients ont re\u00e7u du tocilizumab et des st\u00e9ro\u00efdes. Au total, 4.9% des patients de la cohorte 1 et 6.2% des patients de la cohorte 2 ont stopp\u00e9 le traitement pour des \u00e9v\u00e8nements ind\u00e9sirables, 14.7% et 6.2% ont eu une ou plusieurs r\u00e9ductions de dose.<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Le talquetamab ou TAL, est un nouvel anticorps bisp\u00e9cifique ciblant le GPRC5D, extr\u00eamement prometteur pour les patients lourdement pr\u00e9trait\u00e9s, et notamment pour les patients d\u00e9j\u00e0 expos\u00e9s aux anti- BCMA. Avec des taux de r\u00e9ponse de plus de 70% avec un sch\u00e9ma SC possiblement tous les 15 jours et une dur\u00e9e de r\u00e9ponse de pratiquement 12 mois, les donn\u00e9es de cet essai, MonumenTAL-1, ont \u00e9t\u00e9 soumises \u00e0 la FDA pour un enregistrement chez les patients atteints de my\u00e9lome multiple en rechute\/ r\u00e9fractaire.\u00a0 <\/span>\u00c0 l\u2019instar des agents ciblant le BCMA, le TAL provoque un CRS (majoritairement de grade1\/2 avec les premi\u00e8res doses), des cytop\u00e9nies et des infections chez la majorit\u00e9 des patients. Une surveillance accrue est justifi\u00e9e avec monitoring infectieux et suppl\u00e9mentation en immunoglobulines polyvalentes. Il provoque \u00e9galement des EI off target <\/i>tels que des modifications de la peau, des cheveux et des ongles et une dysgueusie.\u00a0 <\/span>Une \u00e9tude de phase 3\u00a0est en cours (NCT05455320) vs.\u00a0<\/i>\u00ab traitements approuv\u00e9s \u00bb, ainsi que des \u00e9tudes de phase 1 en association notamment avec le teclistamable\u00a0daratumumab, les IMiDs et\/ou les inhibiteurs de check point<\/i> (NCT04586426 ; NCT04108195 ; NCT05050097 ; NCT05338775).<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Il s\u2019agit d\u2019une \u00e9tude de phase 1\/2 de grande envergure dont les r\u00e9sultats de la deuxi\u00e8me partie sont pr\u00e9sent\u00e9s ici. L\u2019int\u00e9r\u00eat de ce type d\u2019\u00e9tude est de r\u00e9aliser simultan\u00e9ment une \u00e9tude de phase 1 afin d\u2019\u00e9valuer la toxicit\u00e9, et plus pr\u00e9cis\u00e9ment une escalade de dose dans cet essai, et une \u00e9tude de phase 2 portant sur l\u2019efficacit\u00e9. Ainsi, cela permet de r\u00e9duire la dur\u00e9e de d\u00e9veloppement du talquetamab. Le design<\/i> ainsi que les r\u00e9sultats sont tr\u00e8s clairement expos\u00e9s par A. Chari.<\/p>\n

Les patients ne sont pas randomis\u00e9s, nous ne savons pas sur quel crit\u00e8re a port\u00e9 l\u2019inclusion dans l\u2019une des deux cohortes. Toutefois les caract\u00e9ristiques \u00e0 l\u2019inclusion sont globalement \u00e9quilibr\u00e9es entre ces derni\u00e8res.\u00a0<\/span><\/p>\n

Comme souvent dans les pr\u00e9sentations, les hypoth\u00e8ses statistiques concernant l\u2019efficacit\u00e9 ne sont pas pr\u00e9cis\u00e9es ce qui limite un peu l\u2019interpr\u00e9tation des r\u00e9sultats. Cependant \u00e9tant donn\u00e9 l\u2019effectif, qui inclus d\u2019ailleurs les patients de la phase 1 (d\u2019o\u00f9 l\u2019int\u00e9r\u00eat de ce type de sch\u00e9ma), et avec des estimations du taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9es, il n\u2019y a aucun doute sur les conclusions de l\u2019auteur. On peut regretter l\u2019absence d\u2019intervalle de confiance du taux de r\u00e9ponse globale, probablement par oubli puisqu\u2019ils sont pr\u00e9sent\u00e9s pour les patients triple et penta-r\u00e9fractaires ainsi que sur les donn\u00e9es de survie. Enfin, la cohorte 3 portant sur les patients expos\u00e9s aux CAR T et\/ou BiTE\u00ae<\/sup> a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e s\u00e9par\u00e9ment des deux premi\u00e8res, ce qui est une bonne chose.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Teclistamab in Relapsed <\/b>or Refractory Multiple Myeloma | NEJM [Internet]. [cit\u00e9 23 d\u00e9c 2022]<\/i>. Disponible sur: https:\/\/www-nejm-org.proxy.insermbiblio.inist.fr\/doi\/full\/10.1056\/NEJMoa2203478<\/i><\/li>\n
  2. Chari A, Minnema MC, Berdeja JG, Oriol A, van de Donk NWCJ, Rodr\u00edguez-Otero P, et al.<\/b> Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma<\/i>. N Engl J Med. 15 d\u00e9c 2022;387(24):2232\u201144.<\/i><\/li>\n<\/ol>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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