{"id":16619,"date":"2023-01-16T12:21:39","date_gmt":"2023-01-16T11:21:39","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16619"},"modified":"2024-01-05T17:10:07","modified_gmt":"2024-01-05T16:10:07","slug":"peut-on-sauver-les-coeurs-graves-dans-lamylose-al","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/peut-on-sauver-les-coeurs-graves-dans-lamylose-al\/","title":{"rendered":"Peut-on sauver les c\u0153urs graves dans l\u2019amylose AL ?"},"content":{"rendered":"

Un b\u00e9n\u00e9fice de survie du birtamimab chez les patients avec Amylose AL stade IV de la Mayo dans l\u2019essai de phase 3 VITAL concordant apr\u00e8s ajustement pour des variables cl\u00e9s au diagnostic.<\/p>\n

Survival Benefit of Birtamimab in Mayo Stage IV AL Amyloidosis in the phase 3 VITAL Study Consistent after adjustment for Key Baseline Variables.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de Morie A. Gertz et al<\/i>. Abstract #760, ASH 2022.<\/p>\n

 <\/p>\n

Efficacit\u00e9 et tol\u00e9rance du daratumumab en monoth\u00e9rapie chez les patients avec amylose \u00e0 chaines l\u00e9g\u00e8res stade 3B : une \u00e9tude de phase 2 par le r\u00e9seau europ\u00e9en du my\u00e9lome.<\/p>\n

Efficacy and Safety of Daratumumab Monotherapy in Newly Diagnosed Patients with Stage 3B light chain amyloidosis: a phase 2 study by the European Myeloma Network.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de Efstathios Kastritis et al<\/i>. Abstract #761, ASH 2022.<\/p>\n

 <\/p>\n

Contexte des \u00e9tudes<\/h3>\n

Le diagnostic d\u2019Amylose AL est toujours difficile et de nombreux patients se pr\u00e9sentent encore avec une atteinte cardiaque grave voire gravissime (stades IIIa\/b ou IV des classifications de la Mayo Clinic<\/i>(1,2)<\/sup>. La mortalit\u00e9 de ces patients est \u00e9lev\u00e9e, en m\u00e9diane inf\u00e9rieure \u00e0 6 mois. Par ailleurs, ces patients sont quasi toujours exclus des essais th\u00e9rapeutiques, y compris dans l\u2019essai ANDROMEDA(3)<\/sup> qui a valid\u00e9 la place en premi\u00e8re ligne de traitement du\u00a0daratumumab en association avec le VCD ou CyBorD des anglosaxons. Il faut donc\u00a0\u00ab designer<\/i> \u00bb des essais sp\u00e9cifiques pour ces patients en tenant compte de leur extr\u00eame fragilit\u00e9.\u00a0<\/span><\/p>\n

L\u2019espoir se porte sur le daratumumab plus ou moins chimioth\u00e9rapie et les anticorps ciblant les d\u00e9p\u00f4ts et\/ou les fibrilles amylo\u00efdes : le birtamimab(4) <\/sup>et le CAEL-101(5)<\/sup>.<\/p>\n

Des essais de phase 3 ont \u00e9t\u00e9 et sont en cours avec ces th\u00e9rapies cibl\u00e9es.<\/p>\n

Le birtamimab est une IgG1 humanis\u00e9e qui se fixe directement \u00e0 un \u00e9pitope conserv\u00e9 \u00e0 la fois sur les cha\u00eenes l\u00e9g\u00e8res kappa et lambdas. L’\u00e9tude de phase 3 VITAL du birtamimab en association au meilleur traitement dans l\u2019Amylose AL, quel que soit le stade, a \u00e9t\u00e9 interrompue pr\u00e9matur\u00e9ment du fait d\u2019une analyse de futilit\u00e9, bas\u00e9e sur 103 \u00e9v\u00e9nements, favorable au NEOD001 mais non statistiquement significative (HR 0.84, IC \u00e0 95 % 0.57-1.204, p = 0.386) .<\/p>\n

M. Gertz rapporte ici les donn\u00e9es post-hoc chez les patients avec une atteinte cardiaque potentiellement s\u00e9v\u00e8re, stade IV (dFLC \u2265 180mg\/L, cTnT \u2265 0.025 ng\/mL, et NT-ProBNP \u2265 1,800 pg\/mL).<\/p>\n

Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n

\u00c9tudier la survie globale dans une \u00e9tude post hoc de l\u2019essai VITAL chez les patients avec Amylose AL stade 4 de la classification de la Mayo Clinic<\/i>.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Parmi les 260 patients inclus dans l\u2019essai VITAL, 77 \u00e9taient de stade IV. La randomisation \u00e9tait a priori<\/i> bien balanc\u00e9e et 38 patients ont re\u00e7u le birtamimab meilleur traitement (vs. <\/i>placebo + meilleur traitement).<\/p>\n

Les 2 groupes \u00e9taient superposables avec un \u00e2ge m\u00e9dian de 63.6 ans, autant de minorit\u00e9s dans chaque bras.<\/p>\n

Dans cette \u00e9tude post-hoc, au mois 9, 74% des patients recevant le birtamimab \u00e9taient en vie vs. <\/i>49% dans le bras placebo soit un HR \u00e0 0.413 (IC 95% :
\n0.191-0.895). On notera que les courbes (figure 1<\/b>) se s\u00e9parent d\u00e8s le 1er<\/sup> mois ce qui semble tr\u00e8s \u00e9tonnant ;
\nl\u2019am\u00e9lioration dans cette maladie \u00e9tant d\u2019abord li\u00e9e \u00e0 la r\u00e9ponse h\u00e9matologique et \u00e0 l\u2019arr\u00eat de production des chaines l\u00e9g\u00e8res amylo\u00efdog\u00e8nes. Apr\u00e8s ajustement aux caract\u00e9ristiques de base des patients, les HR ajust\u00e9es s\u2019\u00e9tendaient de 0.336 \u00e0 0.465 (? IC90%).<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0:\u00a0survie globale pour les patients stade IV de la Mayo Clinic (analyse\u00a0post-hoc).<\/p><\/div>\n

L\u2019analyse des toxicit\u00e9s \u00e9tant potentiellement plus \u00ab fiable \u00bb, on notera tr\u00e8s peu d\u2019effets ind\u00e9sirables li\u00e9s \u00e0 cet anticorps avec un exc\u00e8s modeste de constipation, naus\u00e9es et dyspn\u00e9e. Il n\u2019y avait que <4% de r\u00e9actions li\u00e9es \u00e0 la perfusion (2.3% dans le bras placebo !).<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Les donn\u00e9es du NEOD semblent toujours peu convaincantes m\u00eame si M. Gertz est tr\u00e8s engag\u00e9. L\u2019essai de phase 3 AFFIRM-AL est en cours uniquement chez ces m\u00eames patients en association avec le DARA-VCD.<\/p>\n

Deux essais avec le CAEL-101 sont en cours avec le m\u00eame socle de traitement par DARA-VCD.<\/p>\n

De fa\u00e7on plus classique et plus objective, S. Kastritis rapporte une \u00e9tude europ\u00e9enne d\u2019efficacit\u00e9 et de tol\u00e9rance du daratumumab en monoth\u00e9rapie d\u00e9di\u00e9e aux patients les plus graves avec une atteinte cardiaque avanc\u00e9e (stade IIIb).\u00a0<\/span><\/p>\n

\u00c0 ce jour, 39 des 40 patients pr\u00e9vus ont \u00e9t\u00e9 inclus dans 5 pays dont 2 centres en France (H. Mondor, Toulouse). Les caract\u00e9ristiques des patients \u00e9taient classiques pour cette population fragile et alt\u00e9r\u00e9e. Les r\u00e9sultats de 31 patients ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s :
\n7 sont toujours en traitement, 4 ont termin\u00e9 le traitement per protocole et 20 ont arr\u00eat\u00e9 principalement pour d\u00e9c\u00e8s (n=9) ou progression (n=6).<\/p>\n

Au total, les patients ont re\u00e7u en m\u00e9diane 17 injections de DARA sur une dur\u00e9e m\u00e9diane de 6.7 mois. Huit patients ont re\u00e7u apr\u00e8s 3 cycles de DARA du bort\u00e9zomib en association.<\/p>\n

Le suivi m\u00e9dian pour ces patients est de 8.5 mois.<\/p>\n

La survie globale \u00e0 6 mois est de 64.5% et de 47.1% \u00e0 12 mois (figure 2<\/b>). Au niveau h\u00e9matologique, les r\u00e9ponses sont rapides comme attendu avec le DARA, d\u00e8s la premi\u00e8re semaine pour l\u2019obtention d\u2019une r\u00e9ponse partielle. Une VGPR ou mieux est obtenue en m\u00e9diane en moins de 2 cycles.<\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0:\u00a0survie globale pour les patients stade 3B de la Mayo Clinic.<\/p><\/div>\n

\u00c0 6 mois, 74% des patients sont r\u00e9pondeurs dont 13% de RC et 35.5% de VGPR.<\/p>\n

Des r\u00e9ponses d\u2019organes peuvent ainsi \u00eatre observ\u00e9es d\u00e8s 3 mois pour 1\/4 des patients.<\/p>\n

Les effets ind\u00e9sirables \u00e9taient ceux attendus avec le DARA mais 12 ont \u00e9t\u00e9 de grade 5 du fait de l\u2019extr\u00eame fragilit\u00e9 des patients (EIGs cardiaques et infectieux).<\/p>\n

En conclusion, dans cette population de haut risque, le daratumumab en monoth\u00e9rapie a d\u00e9montr\u00e9 une efficacit\u00e9 manifeste avec des taux de r\u00e9ponse h\u00e9matologiques permettant des r\u00e9ponse cardiaques et l\u2019am\u00e9lioration de la survie sans toxicit\u00e9 surajout\u00e9. Le taux de mortalit\u00e9 pr\u00e9coce est r\u00e9duit et la m\u00e9diane d\u00e9passe actuellement 10 mois chez ces patients ce qui d\u00e9note enfin un tournant pour ces patients.<\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Il s\u2019agit d\u2019une analyse post-hoc<\/i> d\u2019un essai randomis\u00e9. Parmi les inconv\u00e9nients de cette analyse (voir le focus statistique sur les analyses post-hoc<\/b>), le point principal ici est la comparabilit\u00e9 des groupes. En effet, l\u2019analyse porte sur le stade IV des classifications de la Mayo Clinic<\/i>, or la randomisation a \u00e9t\u00e9 stratifi\u00e9e entre autres sur les stades de la Mayo I\/II vs.<\/i> III\/IV.\u00a0<\/span><\/p>\n

Le stade IV n\u2019est donc pas une strate \u00e0 proprement dit et la r\u00e9alisation d\u2019une analyse dans ce sous-groupe ne semble pas avoir \u00e9t\u00e9 planifi\u00e9e dans le protocole.\u00a0<\/span><\/p>\n

Le risque de surinterpr\u00e9ter ces r\u00e9sultats est alors tr\u00e8s important. En effet, m\u00eame si les deux groupes de traitements semblent globalement \u00e9quilibr\u00e9s sur les caract\u00e9ristiques initiales, on peut noter des l\u00e9g\u00e8res diff\u00e9rences en faveur du bras birtamimab sur le d\u00e9lai depuis le diagnostic et le nombre d\u2019organes touch\u00e9s.\u00a0<\/span><\/p>\n

Les auteurs ont tout de m\u00eame r\u00e9alis\u00e9 des analyses ajust\u00e9es sur chacune des caract\u00e9ristiques initiales, ce qui n\u2019est pas suffisant puisque l\u2019effectif total et le nombre de d\u00e9c\u00e8s permettaient d\u2019ajuster sur deux voire trois caract\u00e9ristiques initiales. \u00c0 noter, l\u2019absence du nombre d\u2019organes touch\u00e9s dans les r\u00e9sultats ajust\u00e9s.\u00a0<\/span><\/p>\n

Enfin, il est \u00e9tonnant de constater que l\u2019analyse multivari\u00e9e pr\u00e9sente des hazard ratios <\/i>avec des intervalles de confiance \u00e0 90% alors que l\u2019analyse univari\u00e9e, les estimations sont \u00e0 95%.\u00a0<\/span><\/p>\n

La deuxi\u00e8me \u00e9tude de S. Kastritis portant sur le daratumumab est une phase 2 monobras. Ce type d\u2019\u00e9tude a pour objectif d\u2019\u00e9valuer l\u2019efficacit\u00e9 directe et \u00e9galement l’innocuit\u00e9 d\u2019une mol\u00e9cule.\u00a0<\/span><\/p>\n

Les auteurs ont choisi la survie globale en tant que crit\u00e8re de jugement principal et le taux de r\u00e9ponse globale en crit\u00e8re secondaire, ce qui n\u2019est pas commun aux \u00e9tudes de phase 2. La survie globale est plut\u00f4t utilis\u00e9e dans les essais de phase 3.\u00a0<\/span><\/p>\n

Il est regrettable de constater l\u2019absence d\u2019hypoth\u00e8se statistique dans cette \u00e9tude car m\u00eame s\u2019il n\u2019y a pas de groupe comparateur, les \u00e9tudes de phase 2 non randomis\u00e9es doivent comporter une r\u00e8gle de d\u00e9cision pour conclure \u00e0 l\u2019efficacit\u00e9 ou non du traitement.<\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences\u00a0<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, Lacy MQ, Burritt MF, Therneau TM, et al<\/b>. <\/b>Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis<\/i>. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 15 sept 2004;22(18):3751\u20117.\u00a0<\/span><\/i><\/li>\n
  2. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, Colby C, et al<\/b>. <\/b>Revised Prognostic Staging System for Light Chain Amyloidosis Incorporating Cardiac Biomarkers and Serum Free Light Chain Measurements<\/i>. J Clin Oncol. 20 mars 2012;30(9):989\u201195.\u00a0<\/span><\/i><\/li>\n
  3. Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, Wechalekar AD, Jaccard A, Lee HC, et al<\/b>. <\/b>Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis<\/i>. N Engl J Med. 1 juill 2021;385(1):46\u201158.\u00a0<\/span><\/i><\/li>\n
  4. Gertz MA, Landau H, Comenzo RL, Seldin D, Weiss B, Zonder J, et al<\/b>.<\/b> First-in-Human Phase I\/II Study of NEOD001 in Patients With Light Chain Amyloidosis and Persistent Organ Dysfunction<\/i>. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 avr 2016;34(10):1097\u2011103.\u00a0<\/span><\/i><\/li>\n
  5. Edwards CV, Rao N, Bhutani D, Mapara M, Radhakrishnan J, Shames S, et al<\/b>.<\/b> Phase 1a\/b study of monoclonal antibody CAEL-101 (11-1F4) in patients with AL amyloidosis<\/i>. Blood. 23 d\u00e9c 2021;138(25):2632\u201141.\u00a0<\/span><\/i><\/li>\n<\/ol>\n

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