{"id":16630,"date":"2023-01-16T12:29:08","date_gmt":"2023-01-16T11:29:08","guid":{"rendered":"https:\/\/horizonshemato.com\/?p=16630"},"modified":"2023-07-13T12:09:07","modified_gmt":"2023-07-13T10:09:07","slug":"les-analyses-post-hoc-dans-les-etudes-interventionnelles-comment-demeler-le-vrai-du-faux","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/les-analyses-post-hoc-dans-les-etudes-interventionnelles-comment-demeler-le-vrai-du-faux\/","title":{"rendered":"Les analyses post-hoc dans les \u00e9tudes interventionnelles : comment d\u00e9m\u00ealer le vrai du faux ?"},"content":{"rendered":"

Niveau de difficult\u00e9 : *\u00a0<\/span><\/p>\n

Mots cl\u00e9s : analyses post-hoc, sous-groupes, multiplicit\u00e9 des tests, comparabilit\u00e9 des groupes<\/i><\/p>\n

Contexte<\/h3>\n

Dans les essais cliniques de phase 2 et 3, qui testent l\u2019efficacit\u00e9, un nombre important de donn\u00e9es sont recueillies dans le cahier d\u2019observation. Parmi elles, certaines correspondent aux crit\u00e8res de jugement et permettent donc de r\u00e9pondre aux objectifs de l\u2019\u00e9tude d\u00e9finis dans le protocole, d\u2019autres seront pr\u00e9vues dans le cadre d\u2019\u00e9tudes ancillaires, d\u2019autres encore sont utiles pour d\u00e9crire la population et peuvent \u00eatre utilis\u00e9es dans des analyses non planifi\u00e9es.<\/p>\n

La probl\u00e9matique<\/h3>\n

La r\u00e9alisation d\u2019analyses post-hoc a g\u00e9n\u00e9ralement pour but d\u2019apporter une information suppl\u00e9mentaire de l\u2019analyse principale, et sp\u00e9cialement celle de l\u2019objectif principal. Ces analyses ont-elles le m\u00eame impact que les analyses pr\u00e9vues dans le protocole ? Quels en sont les b\u00e9n\u00e9fices et les limites ?<\/p>\n

La r\u00e9ponse\u00a0<\/span><\/h3>\n

D\u00e9finition d\u2019analyse post-hoc<\/strong><\/p>\n

Une analyse post-hoc dans un essai clinique se d\u00e9finit comme toute analyse d’un ensemble de donn\u00e9es non planifi\u00e9e lors de la r\u00e9daction du protocole ou dans le plan d\u2019analyse statistique. L\u2019id\u00e9e de la r\u00e9alisation de cette analyse apparait au moment de la production des r\u00e9sultats principaux ou m\u00eame apr\u00e8s la publication des r\u00e9sultats principaux. Les analyses post-hoc peuvent porter sur le crit\u00e8re de jugement principal et sont alors r\u00e9alis\u00e9es dans diff\u00e9rents sous-groupes, d’int\u00e9r\u00eat ou non, ou encore des nouveaux crit\u00e8res de jugement non pr\u00e9vus dans le protocole.<\/p>\n

Les analyses en sous-groupes planifi\u00e9es<\/strong><\/p>\n

Tout comme l\u2019analyse des crit\u00e8res de jugement d\u2019un essai, les analyses en sous-groupes, la d\u00e9finition de ces groupes ainsi que les m\u00e9thodes utilis\u00e9es doivent \u00eatre clairement indiqu\u00e9es dans le protocole de l\u2019\u00e9tude et\/ou dans le plan d\u2019analyse statistique. Leur r\u00e9alisation doit \u00eatre minutieuse et respecter les recommandations pour \u00e9viter des surinterpr\u00e9tations qui am\u00e8nent \u00e0 des conclusions erron\u00e9es. Malgr\u00e9 cela, ces analyses planifi\u00e9es sont \u00e0 limiter et leur utilisation est \u00e0 justifier. Et pour cause, les analyses en sous-groupes se heurtent \u00e0 plusieurs probl\u00e8mes m\u00e9thodologiques : inflation du risque alpha due \u00e0 la multiplicit\u00e9 des tests, une diminution de la puissance statistique en raison du faible nombre de patients dans les diff\u00e9rents sous-groupes. Enfin, une comparabilit\u00e9 des bras de randomisation qui pourrait \u00eatre remise en question m\u00eame dans les sous-groupes planifi\u00e9s dans le cas o\u00f9 la randomisation n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 stratifi\u00e9e sur ces derniers.<\/p>\n

Analyses en sous-groupes non planifi\u00e9es\u00a0<\/span><\/strong><\/p>\n

Quant aux analyses en sous-groupes post-hoc, elles rencontrent les m\u00eames probl\u00e9matiques cit\u00e9es au-dessus. De plus, aucune hypoth\u00e8se n\u2019est pr\u00e9alablement formul\u00e9e et les auteurs de l\u2019\u00e9tude se retrouvent confront\u00e9s \u00e0 interpr\u00e9ter, voire souvent surinterpr\u00e9ter, de nombreux r\u00e9sultats du crit\u00e8re de jugement principal. Il faut savoir que de nombreuses comparaisons peuvent \u00eatre r\u00e9alis\u00e9es sans forc\u00e9ment \u00eatre publi\u00e9es. Le risque de pr\u00e9senter un r\u00e9sultat erron\u00e9 est y exacerb\u00e9 avec la possible pr\u00e9sence de donn\u00e9es faussement positives ou n\u00e9gatives. Prenons deux cas concrets : celui d\u2019un essai non efficace et un autre dont l\u2019efficacit\u00e9 du traitement a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e.\u00a0<\/span><\/p>\n

Dans la premi\u00e8re situation, les auteurs vont rechercher l\u2019existence d\u2019un effet dans un des sous-groupes comme c\u2019est le cas dans l\u2019\u00e9tude de M. Gertz (abstract #760) qui a pr\u00e9sent\u00e9 une analyse r\u00e9alis\u00e9e sur une partie (stade IV de la Mayo Clinic<\/i>) du facteur utilis\u00e9 (stade III\/IV versus <\/i>I\/II)
\ndans la stratification de la randomisation. Cela suppose que les auteurs aient test\u00e9 les facteurs utilis\u00e9s dans la stratification mais face aux r\u00e9sultats non significatifs, ils ont explor\u00e9 davantage de sous-groupes. Comme signal\u00e9 dans la critique m\u00e9thodologique de cette \u00e9tude, le r\u00e9sultat trouv\u00e9 chez les stades IV apporte un doute sur la comparabilit\u00e9 des deux bras de traitement, et surtout sur le niveau r\u00e9el du risque alpha. En effet, de nombreuses comparaisons du crit\u00e8re de jugement principal ont probablement \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es et le risque de trouver une diff\u00e9rence significative, c\u2019est-\u00e0-dire un effet qui n\u2019est pas li\u00e9 au hasard n\u2019est plus de 5% mais bien plus important. De plus, ce r\u00e9sultat est susceptible de ne pas \u00eatre confirm\u00e9 par d\u2019autres \u00e9tudes.\u00a0<\/span><\/p>\n

Lorsqu\u2019un essai est concluant, certaines publications s\u2019int\u00e9ressent \u00e0 l\u2019absence d\u2019effet dans certains sous-groupes. Cela pose un autre probl\u00e8me m\u00e9thodologique car en plus de la multiplicit\u00e9 des tests et de la non-comparabilit\u00e9 des bras, un r\u00e9sultat non significatif ne signifie pas une absence d\u2019effet puisque la puissance statistique n\u2019est pas suffisante pour mettre en \u00e9vidence cet effet. Peut-\u00eatre que la taille d\u2019effet est aussi importante que dans la population totale mais l\u2019effectif ne permet pas d\u2019avoir une diff\u00e9rence significative.\u00a0 \u00a0<\/span><\/p>\n

Dans certains cas, il peut \u00eatre justifi\u00e9 de r\u00e9aliser des analyses non planifi\u00e9es, tel que la publication dans la litt\u00e9rature de nouveaux facteurs pronostiques apr\u00e8s la conception de l\u2019\u00e9tude ou encore le changement de seuil de dichotomisation d\u2019un param\u00e8tre quantitatif (exemple la MRD). Enfin, tout en \u00e9vitant de r\u00e9aliser des tests de comparaison, des donn\u00e9es descriptives du crit\u00e8re de jugement dans les sous-groupes peuvent servir d\u2019hypoth\u00e8ses pour des futures \u00e9tudes randomis\u00e9es.<\/p>\n

Recommandations pour les analyses en sous-groupes<\/strong><\/p>\n

Pour rem\u00e9dier \u00e0 ces difficult\u00e9s, des recommandations ont \u00e9t\u00e9 faites pour traiter ces analyses en sous-groupes. Parmi elles, la r\u00e9alisation d\u2019un test d\u2019interaction au pr\u00e9alable est n\u00e9cessaire, si ce dernier est significatif, des analyses en sous-groupes peuvent \u00eatre envisag\u00e9es. Pour tenir compte du d\u00e9s\u00e9quilibre des bras de randomisation, il est conseill\u00e9 de r\u00e9aliser des analyses ajust\u00e9es sur des variables pronostiques qui sont id\u00e9alement pr\u00e9d\u00e9finies dans le protocole. Cependant, l\u2019ajustement est limit\u00e9 \u00e0 l\u2019effectif des sous-groupes et donc la comparabilit\u00e9 des bras ne peut \u00eatre garantie. En plus des analyses en sous-groupes rapport\u00e9es, le nombre d\u2019analyses effectu\u00e9es doit \u00eatre indiqu\u00e9 dans les publications. Malgr\u00e9 ces recommandations, les conclusions doivent rester le plus souvent exploratoires, surtout pour les analyses post-hoc o\u00f9 l\u2019interpr\u00e9tation doit \u00eatre faite avec circonspection.\u00a0<\/span><\/p>\n

Autres types d\u2019analyses post-hoc<\/strong><\/p>\n

Les sous-groupes ne sont pas les seuls concern\u00e9s par les analyses post-hoc, c\u2019est le cas \u00e9galement de des crit\u00e8res de jugement ajout\u00e9s apr\u00e8s la conception dont l\u2019interpr\u00e9tation doit rester exploratoire. Autre situation, une nouvelle analyse d\u2019un essai clinique randomis\u00e9 utilisant une m\u00e9thode bay\u00e9sienne. Celle-ci peut fournir des nouvelles informations et une interpr\u00e9tation diff\u00e9rente de l\u2019analyse principale dont les conclusions ne sont pas certaines.<\/p>\n

 <\/p>\n

Ce qu’il faut retenir<\/strong><\/p>\n

    \n
  • La r\u00e9alisation d\u2019analyses en sous-groupes se heurte \u00e0 plusieurs probl\u00e8mes m\u00e9thodologiques.<\/li>\n
  • Les analyses en sous-groupes post-hoc sont d\u00e9conseill\u00e9es.<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Pour aller plus loin\u00a0<\/span><\/strong><\/p>\n

      \n
    1. Chan AW, Tetzlaff JM, Altman DG, Laupacis A, G\u00f8tzsche PC, Krle\u017da-Jeri\u0107 K, et al. . SPIRIT 2013 statement: defining standard protocol items for clinical trials. Ann Intern Med. (2013) 158:200.<\/i><\/li>\n
    2. Wang R, Lagakos SW, Ware JH, et al. Statistics in medicine\u2014reporting of subgroup analyses in clinical trials. N Engl J Med. 2007;357:2189\u201394.<\/i><\/li>\n
    3. ICH Official web site\u202f: ICH. https:\/\/www.ich.org\/pdfich\/e9.pdf.<\/i><\/li>\n
    4. EMA. Guideline on the investigation of subgroups in confirmatory clinical trials. European Medicines Agency\/Committee for Medicinal Products for Human Use. 2014. EMA\/CHMP\/539146\/2013.<\/i><\/li>\n<\/ol>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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