{"id":17791,"date":"2023-09-16T10:32:03","date_gmt":"2023-09-16T08:32:03","guid":{"rendered":"https:\/\/www.hematostat.net\/?p=17791"},"modified":"2024-01-16T10:38:53","modified_gmt":"2024-01-16T09:38:53","slug":"duel-ditks-et-le-gagnant-est-le-ponatinib","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/duel-ditks-et-le-gagnant-est-le-ponatinib\/","title":{"rendered":"Duel d\u2019ITKs : et le gagnant est le ponatinib !"},"content":{"rendered":"

PhALLCON : une \u00e9tude de phase 3 comparant le ponatinib et l\u2019imatinib dans la\u00a0LAL Ph+ nouvellement diagnostiqu\u00e9e.<\/p>\n

PhALLCON: a phase 3 study comparing ponatinib versus imatinib in\u00a0newly diagnosed Ph+ all.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de Elias Jabbour et al.<\/i> Abstract #S110, EHA 2023.<\/p>\n

 <\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Depuis plusieurs ann\u00e9es, l\u2019association chimioth\u00e9rapie et inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) est devenu le standard de premi\u00e8re ligne des leuc\u00e9mies aigu\u00ebs lymphoblastiques Philadelphie positive (LAL Ph+)(1)<\/sup>. Les taux de r\u00e9mission compl\u00e8te mol\u00e9culaire \u00e0 3 mois varient de 14% \u00e0 39% avec les ITK de 1\u00e8re<\/sup> et 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration(2, 3)<\/sup>. Les m\u00e9canismes de r\u00e9sistance impliquent fr\u00e9quemment l\u2019acquisition d\u2019une mutation T315I du domaine kinase d\u2019ABL(4)<\/sup>.\u00a0<\/span><\/p>\n

Le ponatinib est un ITK de 3\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration, actif sur BCR-ABL et notamment efficace en cas de mutation T315I (5, 6)<\/sup>.<\/p>\n

Des combinaisons de chimioth\u00e9rapie avec ponatinib ont montr\u00e9 une tr\u00e8s bonne efficacit\u00e9 avec une survie prolong\u00e9e. Une \u00e9tude de phase 2 en association avec l\u2019hyper-CVAD(5)<\/sup> a montr\u00e9 une survie sans \u00e9v\u00e8nement \u00e0 3 ans de 70% pour des patients nouvellement diagnostiqu\u00e9s. Une \u00e9tude de phase 2\u00a0du groupe italien a montr\u00e9 \u00e9galement que le ponatinib en association aux corticost\u00e9ro\u00efdes permet 86% de r\u00e9ponse compl\u00e8te h\u00e9matologique et quasiment 41% de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire compl\u00e8te \u00e0 6 mois dans une population \u00e2g\u00e9e de 60 ans ou plus, trait\u00e9e en premi\u00e8re ligne(6)<\/sup>.<\/p>\n

Ces r\u00e9sultats prometteurs ont conduit \u00e0 la r\u00e9alisation de l\u2019\u00e9tude PhALLCON.<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Le but de l\u2019\u00e9tude \u00e9tait de comparer l\u2019efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 en premi\u00e8re ligne d\u2019un traitement associant chimioth\u00e9rapie de faible intensit\u00e9 et l\u2019imatinib\u00a0ou le ponatinib. Les patients avec une LAL Ph+ ou BCR-ABL1 positive nouvellement diagnostiqu\u00e9s pouvaient \u00eatre inclus en l\u2019absence de comorbidit\u00e9 cardiovasculaire non contr\u00f4l\u00e9e, un ECOG de 0-2, en excluant les LMC en phase blastique.<\/p>\n

R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude\u00a0<\/span><\/h3>\n

Les patients recevaient un sch\u00e9ma de chimioth\u00e9rapie type EWALL avec une induction ITK + vincristine + dexam\u00e9thasone puis 6 consolidations mensuelles associant ITK + m\u00e9thotrexate + cytarabine puis 11 cycles de r\u00e9induction mensuelles ITK + vincristine + prednisone et un traitement d\u2019entretien par l\u2019ITK. Dans le bras ponatinib, la posologie \u00e9tait de 30 mg\u00a0par jour avec r\u00e9duction \u00e0 15 mg en cas de r\u00e9mission compl\u00e8te avec maladie r\u00e9siduelle n\u00e9gative en post induction. Dans l\u2019autre bras, l\u2019imatinib \u00e9tait administr\u00e9 \u00e0 600 mg par jour. La prophylaxie neurom\u00e9ning\u00e9e \u00e9tait assur\u00e9e par 12 injections intrath\u00e9cales pendant les 6 premiers cycles.<\/p>\n

Deux cent quarante-cinq patients avec une LAL Ph+ nouvellement diagnostiqu\u00e9e ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s 2:1, soit 164 dans le bras ponatinib et 81 dans le bras imatinib.<\/p>\n

Le crit\u00e8re de jugement principal \u00e9tait le taux de MRD n\u00e9gative avec r\u00e9mission compl\u00e8te (RC) d\u00e9finie par une r\u00e9mission compl\u00e8te h\u00e9matologique \u2265 4 semaines et une MRD n\u00e9gative (BCR::ABL1\/ABL1 \u2264 0.01% (MR4). Les crit\u00e8res secondaires \u00e9taient la survie sans \u00e9v\u00e8nement, le taux de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire, la dur\u00e9e de la maladie r\u00e9siduelle n\u00e9gative, le taux de RC, la survie globale et l\u2019incidence des \u00e9v\u00e8nements secondaires reli\u00e9s au traitement.<\/p>\n

La m\u00e9diane d\u2019\u00e2ge \u00e9tait de 54 ans (19-82) et 52 ans (19-75) dans les bras pona et ima, respectivement, dont 37% \u2265 60 ans dans les 2 bras. Les patients avaient un excellent \u00e9tat g\u00e9n\u00e9ral avec un ECOG 0 ou 1 pour 96% des patients du bras ponatinib et 94% du bras imatinib.<\/p>\n

Cinquante-six pour cent des patients avaient \u2265 1 comorbidit\u00e9 cardiovasculaire et 28% \u2265 2 comorbidit\u00e9s cardiovasculaires (bras ponatinib) contre 64% et 33% (bras imatinib).<\/p>\n

La m\u00e9diane de suivi a \u00e9t\u00e9 de 20.4 mois (18.4-23.9) dans le bras ponatinib contre 18.1 mois (13.9-24.3) dans le bras imatinib.<\/p>\n

En ao\u00fbt 2022, 41% des patients \u00e9taient encore sous traitement par ponatinib contre seulement 12% dans le bras imatinib. L\u2019arr\u00eat de l\u2019imatinib \u00e9tait motiv\u00e9 par un manque d\u2019efficacit\u00e9 (26%), une greffe (37%) et 12% en raison d’effets ind\u00e9sirables. L\u2019arr\u00eat du ponatinib a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9 en raison d\u2019une allogreffe (30%), un manque d\u2019efficacit\u00e9 (7%), ou \u00e9v\u00e8nements ind\u00e9sirables (12%).<\/p>\n

Une allogreffe a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e chez 34% des patients du bras ponatinib et 48% dans le bras imatinib.<\/p>\n

L\u2019efficacit\u00e9 (crit\u00e8re principal) est montr\u00e9e dans la figure 1 : 16.7% de RC avec MRD n\u00e9gative dans le bras imatinib contre 34.4% dans le bras ponatinib (RR 2.06 ; IC95% [1.19-3.56], p=0.0021) soit 2 fois plus dans le bras ponatinib. Si on regarde uniquement la MR4 (BCR::ABL1\u22640.01%) \u00e0 la fin de l\u2019induction ind\u00e9pendamment du crit\u00e8re de RC, on trouve \u00e9galement un doublement du taux de r\u00e9ponse passant de 20.5 \u00e0 41.6% dans le bras ponatinib (RR 1.94 ; IC95% [1.19-3.17], p=0.0017) (figure 1<\/strong>).<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0:\u00a0\u00e9valuation du crit\u00e8re principal.
R\u00e9mission compl\u00e8te avec MRD BCR-ABL:ABL n\u00e9gative apr\u00e8s induction et MRD BCR-ABL:ABL n\u00e9gative post-induction selon le bras de traitement.<\/p><\/div>\n

Le ponatinib induit une r\u00e9ponse MR4 plus fr\u00e9quente aux cycles 3, 5, 7 et 9 (43%\/63%\/70%\/92% de r\u00e9ponse MR4) contre 22%\/52%\/\u00a040%\/47% de r\u00e9ponse MR4 pour l\u2019imatinib. Les r\u00e9ponses MR4.5 (BCR::ABL1\u22640.0032%) sont \u00e9galement meilleures dans le bras ponatinib aux m\u00eame cycles 27%\/40%\/48%\/63% versus <\/i>15%\/30%\/25%\/27% dans le bras imatinib.<\/p>\n

La dur\u00e9e de r\u00e9ponse \u00e9tait plus longue dans le bras ponatinib (m\u00e9diane non atteinte) contre 20.9 mois dans le bras imatinib avec toutefois seulement 8 \u00e9v\u00e8nements dans le bras ponatinib sur 62 patients et 3 \u00e9v\u00e8nements sur 15 dans le bras imatinib. La m\u00e9diane de temps jusqu\u2019\u00e0 l\u2019arr\u00eat du traitement pour \u00e9chec (d\u00e9fini par arr\u00eat du traitement de l\u2019\u00e9tude pour des raisons d\u2019effet secondaire ou perte d\u2019efficacit\u00e9 sauf pour les patients allogreff\u00e9s) est \u00e9galement non atteinte dans le bras ponatinib versus <\/i>21.9 mois dans le bras imatinib. Dans le bras imatinib, 37% des patients ont re\u00e7u un ITK 2G ou ITK 3G et\/ou une immunoth\u00e9rapie contre seulement 19% dans le bras ponatinib. Enfin 16% des patients du bras imatinib ont finalement re\u00e7u du ponatinib ensuite.<\/p>\n

La survie sans \u00e9v\u00e8nement (d\u00e9c\u00e8s, absence de RC \u00e0 la fin de l\u2019induction ou rechute apr\u00e8s une RC) est sup\u00e9rieure dans le bras ponatinib (m\u00e9diane EFS non atteinte contre 29 mois dans le bras imatinib HR0.65 ; IC95% [0.39-1.10])<\/p>\n

La PFS (d\u00e9finie par d\u00e9c\u00e8s, absence de RC post-induction, rechute, absence de MRD n\u00e9gative ou perte de MRD n\u00e9gative) est sup\u00e9rieure dans le bras ponatinib\u00a0avec une m\u00e9diane de 20 mois contre 7.9 mois pour le bras imatinib (HR 0.58 ;\u00a0IC95% [0.41-0.83]), figure 2<\/strong>).<\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0:\u00a0survie sans progression selon le bras de traitement.<\/p><\/div>\n

La m\u00e9diane de survie globale est non atteinte dans les 2 bras de traitement (HR 0.76 ; IC95% [0.38-1.52]) ce qui peut s\u2019expliquer par le switch<\/i> d\u2019ITK et\/ou l\u2019immunoth\u00e9rapie utilis\u00e9e en cas d\u2019\u00e9chec avec l\u2019imatinib.<\/p>\n

Un point tr\u00e8s important reste la fr\u00e9quence des \u00e9v\u00e8nements reli\u00e9s au traitement. Il y a eu davantage d\u2019HTA dans le bras ponatinib (12% grade 3-4 versus<\/i> 6%) et d’\u00e9l\u00e9vation ALAT (19% grade 3-4 versus <\/i>9%). \u00e0 noter 19% d\u2019hypokali\u00e9mie grade 3-4 avec l\u2019imatinib contre 6% pour le ponatinib. Il n\u2019y a pas eu de diff\u00e9rence d\u2019h\u00e9matotoxicit\u00e9 notamment en termes de neutrop\u00e9nie f\u00e9brile (23% (grade 3-4 versus <\/i>19%). Fait important, aucune diff\u00e9rence n\u2019a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e en termes d\u2019\u00e9v\u00e8nement thrombotique art\u00e9riel (2% versus<\/i> 1%) et veineux (12%) entre les 2 bras.<\/p>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

Cette \u00e9tude d\u00e9montre avec un haut niveau de preuve la sup\u00e9riorit\u00e9 d\u2019un traitement de premi\u00e8re ligne de chimioth\u00e9rapie + ponatinib par rapport \u00e0 l\u2019imatinib. Cette \u00e9tude va modifier la prise en charge des patients nouvellement diagnostiqu\u00e9s.\u00a0<\/span><\/p>\n

D\u2019autres \u00e9tudes de chimioth\u00e9rapie+ ITKs dans la LAL Ph+ ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es ant\u00e9rieurement. Une phase 2 a montr\u00e9 des taux de r\u00e9mission compl\u00e8te de 96%, r\u00e9ponse mol\u00e9culaire majeure de 60% et MR5 de 20% en post-induction avec le dasatinib(4)<\/sup> mais des courbes de survie sans \u00e9v\u00e9nement\u00a0 <\/span>et survie globale moins bonnes avec toutefois un follow-up<\/i> plus long. Une \u00e9tude associant chimioth\u00e9rapie intensive avec du nilotinib a montr\u00e9 des taux de r\u00e9mission mol\u00e9culaire compl\u00e8te de 77% \u00e0 3 mois et une survie globale de 72% \u00e0 2 ans(7)<\/sup>. La strat\u00e9gie chimioth\u00e9rapie faible dose avec un ITK de 2\u00e8me<\/sup> ou 3\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration reste la meilleure actuellement. L\u2019allogreffe reste un standard de traitement chez les patients jeunes avec une LAL Ph+ et des facteurs de risques (MRD positive). Chez les patients avec une maladie r\u00e9siduelle n\u00e9gative, le devenir \u00e0 long terme est le m\u00eame chez les patients allogreff\u00e9s ou non (8)<\/sup>. Le r\u00f4le de l\u2019allogreffe reste discutable avec les ITK de derni\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration qui offrent un taux de r\u00e9mission mol\u00e9culaire impressionnant et une survie excellente. Chez les patients non \u00e9ligibles \u00e0 une greffe, un traitement de chimioth\u00e9rapie r\u00e9duit avec ponatinib parait logique afin d\u2019\u00e9viter la r\u00e9sistance li\u00e9e \u00e0 la mutation T315I.\u00a0<\/span><\/p>\n

 <\/p>\n

Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

Nous sommes dans le cadre d\u2019un essai de phase 3 randomis\u00e9, laissant le choix entre un ITK de 1\u00e8re <\/sup>g\u00e9n\u00e9ration (imatinib) versus <\/i>un ITK de 3\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration, le traitement d\u2019int\u00e9r\u00eat ici \u00e9tant le ponatinib. Le ratio des deux bras est de 2 (pour Pona) pour 1 et tous deux b\u00e9n\u00e9ficient d\u2019une chimioth\u00e9rapie de basse intensit\u00e9. Le crit\u00e8re principal de l\u2019\u00e9tude est un crit\u00e8re combinant \u00e0 la fois : r\u00e9ponse compl\u00e8te durant 4 semaines d\u2019affil\u00e9e plus une MRD n\u00e9gative (taux de BCR-ABL1 < 0.01% ou RM4) apr\u00e8s l\u2019induction. La survie sans \u00e9v\u00e9nement (SSE) est un crit\u00e8re secondaire (avec comme \u00e9v\u00e9nements les d\u00e9c\u00e8s, \u00e9chec de r\u00e9ponse \u00e0 la fin de l\u2019induction et\/ou perte de r\u00e9ponse compl\u00e8te), avec une dur\u00e9e de suivi m\u00e9diane un peu courte (autour de 19 mois).<\/p>\n

Les deux bras avaient des caract\u00e9ristiques similaires, signe que la randomisation s\u2019est bien d\u00e9roul\u00e9e : nul besoin d\u2019ajustement donc (il n\u2019y a pas d\u2019indication s\u2019il y a eu de stratification sur certains facteurs ou non cela \u00e9tant). Des points importants \u00e0 noter avant d\u2019analyser le crit\u00e8re primaire au moment du cut-off <\/i>de l\u2019\u00e9tude (datant d\u2019ao\u00fbt 2022) : 41% des patients sous ponatinib \u00e9taient encore sous traitement contre seulement 12 % pour l\u2019imatinib, alors que les pourcentages d\u2019arr\u00eats d\u2019\u00e9tude \u00e9taient proches (18 pour Pona contre 22 pour Ima). Aussi, le nombre de greffe (\u00e0 n\u2019importe quelle p\u00e9riode) \u00e9tait significativement sup\u00e9rieur pour le bras Ima (48% pour 34% pour Pona). L\u2019essai est concluant dans la mesure o\u00f9 l\u2019endpoint <\/i>primaire \u00e9tait atteint dans une proportion deux fois plus importante pour Pona par rapport \u00e0 Ima (p=0.002). Pour compl\u00e9ter ce r\u00e9sultat, les auteurs ont montr\u00e9 par la suite que ce taux de r\u00e9ponse perdurait au fil des cycles, mieux il continuait d\u2019augmenter pour Pona alors qu\u2019il stagne pour Ima. Une courbe d\u2019incidence cumulative de RM4 (avec risques comp\u00e9titifs) aurait \u00e9t\u00e9 plus adapt\u00e9e que des histogrammes pour appuyer ce r\u00e9sultat sur la dur\u00e9e.\u00a0<\/span><\/p>\n

Si les auteurs jouent la transparence en montrant une courbe de dur\u00e9e de MRD n\u00e9gative pour les patients ayant atteint cette r\u00e9ponse (depuis la date d\u2019obtention de MRD- naturellement), on constate que les conservations de cette n\u00e9gativit\u00e9 ne sont pas diff\u00e9rentes entre les 2 traitements (pas de p-value<\/i>) et qu\u2019on manque de recul. Le l\u00e9ger mieux du Pona en termes de SSE n\u2019est pas d\u00e9montr\u00e9 sur le plan statistique (HR=0,65 [0.39-1.10]). En revanche pour la survie sans progression ou SSP (qui int\u00e8gre davantage d\u2019\u00e9v\u00e9nements dans sa d\u00e9finition comme l\u2019absence de MRD- ou la perte de MRD-), le Pona donne de bien meilleurs r\u00e9sultats (HR=0,58 [0,41-0,83], significatif). \u00c0 36 mois, la SSP est mauvaise pour le bras Ima (moins de 20%).\u00a0<\/span><\/p>\n

Malgr\u00e9 cela, les survies globales \u00e9taient comparables. Ceci pose la question de l\u2019utilisation des censures des courbes de survie : l\u2019ont-elles \u00e9t\u00e9 au moment de la prise de traitements ult\u00e9rieurs ou de greffe ? Car ces interventions au cours du suivi peuvent en effet redresser les courbes de survie.\u00a0<\/span><\/p>\n

 <\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences :<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Soverini S et al<\/i>. <\/b>Cancer 2014; 120:1002-09.<\/i><\/li>\n
  2. Ottman OG et al<\/i>. <\/b>Blood 2018.<\/i><\/li>\n
  3. Ribera JM et al<\/i>. <\/b>BJH 2012 ;159 : 78-81.<\/i><\/li>\n
  4. Rousselot P. et al <\/i>;<\/b> Blood 2016 ;128 :774-782.<\/i><\/li>\n
  5. Jabbour E. et al<\/i>. <\/b>Lancet Haematol 2018 :e618-e627.<\/i><\/li>\n
  6. Martinelli G et al<\/i>. <\/b>Blood Adv. 2022 ;6 :1742-1753.<\/i><\/li>\n
  7. Kim DY et al<\/i>. <\/b>Blood 2015 ; 126 : 746-756.<\/i><\/li>\n
  8. Chalandon Y et al<\/i>. <\/b>Blood 2015 ; 125 :3711-3719.<\/i><\/li>\n<\/ol>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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    \r\nExpertises :<\/strong> leuc\u00e9mies aig\u00fces et allogreffe.\r\n
    \r\nLiens d'int\u00e9r\u00eats au 01\/01\/2024 :<\/strong> l'auteur d\u00e9clare ne pas avoir de liens d'int\u00e9r\u00eats.\r\n
    \r\nCorrespondance :<\/strong>\r\nCHU de Caen.\r\n
    chantepie-s@chu-caen.fr"},{"term_id":466,"user_id":0,"is_guest":1,"slug":"stephane-morisset","display_name":"St\u00e9phane MORISSET","avatar_url":{"url":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/Stephane-MORISSET-Biostatisticien-150x150-1.jpg","url2x":"https:\/\/www.hematostat.net\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/Stephane-MORISSET-Biostatisticien-150x150-1.jpg"},"first_name":"","last_name":"","user_url":"","description":"Biostatisticien.
    \r\nDomaines d'expertise :<\/strong> essais cliniques.
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    \r\nLiens d'int\u00e9r\u00eats au 01\/01\/2024 : <\/strong>l'auteur d\u00e9clare ne pas avoir de liens d'int\u00e9r\u00eat."}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/17791","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=17791"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/17791\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":17797,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/17791\/revisions\/17797"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=17791"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=17791"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=17791"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ppma_author?post=17791"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}