{"id":17857,"date":"2023-09-18T14:47:13","date_gmt":"2023-09-18T12:47:13","guid":{"rendered":"https:\/\/www.hematostat.net\/?p=17857"},"modified":"2024-01-22T09:42:15","modified_gmt":"2024-01-22T08:42:15","slug":"lasciminib-dont-lamm-actuelle-le-place-en-3eme-ligne-dans-la-lmc-pc-essaie-de-remonter-les-lignes-en-association","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/lasciminib-dont-lamm-actuelle-le-place-en-3eme-ligne-dans-la-lmc-pc-essaie-de-remonter-les-lignes-en-association\/","title":{"rendered":"L\u2019asciminib, dont l\u2019AMM actuelle le place en 3\u00e8me ligne dans la LMC PC, essaie de remonter les lignes en association !"},"content":{"rendered":"

L\u2019asciminib en combinaison et en premi\u00e8re ligne dans la LMC en phase chronique : premiers r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude FASCINATION.<\/p>\n

Frontline asciminib combination in chronic phase chronic myeloid leukemia
\npatients. The fascination trial.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de Thomas Ernst et al. <\/i>Abstract #S156, EHA 2023.<\/p>\n

 <\/p>\n

Contexte de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019\u00e9tude FASCINATION (The F<\/b>rontline ASCI<\/b>minib in combiNATION<\/b>) est une \u00e9tude multicentrique prospective de phase 2 qui \u00e9value l\u2019efficacit\u00e9 et la tol\u00e9rance de l\u2019asciminib (un inhibiteur allost\u00e9rique de la kinase ABL) en association avec un inhibiteur de tyrosine kinase comp\u00e9titif de l\u2019ATP (nilotinib, dasatinib, ou imatinib), en premi\u00e8re ligne chez des patients atteints de LMC en phase chronique.<\/p>\n

Le rationnel de ces associations est d\u2019essayer de maximiser le taux de r\u00e9ponse profonde (RM4) au terme de la premi\u00e8re ann\u00e9e de traitement, l\u2019id\u00e9e \u00e9tant d\u2019amener plus de patients \u00e0 l\u2019arr\u00eat de traitement (TFR).<\/p>\n

Objectifs de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

Cet abstract donne les r\u00e9sultats de l\u2019analyse interm\u00e9diaire sur l\u2019objectif primaire de l\u2019\u00e9tude FASCINATION : taux de RM4 (transcrit BCR::ABL1 \u22640.01%) au terme de la premi\u00e8re ann\u00e9e de traitement.<\/p>\n

En effet, les patients adultes avec une LMC au diagnostic ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9partis parmi 4 groupes (tableau 1<\/b>) :\u00a0<\/span><\/p>\n

    \n
  • NILOTINIB 300BID + ASCIMINIB 20BID\u00a0<\/span><\/li>\n
  • NILOTINIB 300BID + ASCIMINIB 40QD\u00a0<\/span><\/li>\n
  • DASATINIB 100QD + ASCIMINIB 80QD\u00a0<\/span><\/li>\n
  • IMATINIB 400QD + ASCIMINIB 60QD<\/li>\n<\/ul>\n

    L\u2019asciminib d\u00e9bute 3 mois apr\u00e8s le d\u00e9but de l\u2019ITK comp\u00e9titif de l\u2019ATP et apr\u00e8s reconstitution de l\u2019h\u00e9matopo\u00ef\u00e8se.<\/p>\n

    R\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude<\/h3>\n

    Entre 2019 et 2022, 125 patients ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s avec l\u2019association de traitement (66% d\u2019hommes). L\u2019\u00e2ge m\u00e9dian au diagnostic est de 45,5 ans et les scores ELTS \u00e9taient \u00ab bas \u00bb chez 57,3% des patients, \u00ab interm\u00e9diaire \u00bb chez 28,1%, et \u00ab haut \u00bb dans 14,6% des cas.\u00a0<\/span><\/p>\n

    Les effets secondaires grade 3-4 sont observ\u00e9s chez 37,6% des patients, (figure 1<\/b>). Au total, 21 patients (17%) ont arr\u00eat\u00e9 l\u2019association dans les 12 premiers mois \u00e0 cause de toxicit\u00e9s dermatologiques (=4), gastro-ent\u00e9rologiques (=4), \u00e9checs ou progressions (n=3), cytop\u00e9nies (n=2), \u0153d\u00e8me papillaire (n=1), polyneuropathie (n=1), douleur (n=1), inobservance (n=1) ou retraits de consentement (n=4).<\/p>\n

    Au total, 114 patients ont \u00e9t\u00e9 \u00e9ligibles \u00e0 l\u2019\u00e9valuation de la r\u00e9ponse mol\u00e9culaire au 12\u00e8me<\/sup> mois : le taux de RM4 \u00e9tait \u00e0 37,7% (tableau 1<\/b>).<\/p>\n

    Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?<\/h3>\n

    Il est peu probable que dans les ann\u00e9es \u00e0 venir, nous utilisions ce type d\u2019associations en premi\u00e8re ligne car il n\u2019y a pas de r\u00e9el besoin \u00e0 ce stade-l\u00e0 de la prise en charge.\u00a0 <\/span>Ces associations sont certes tr\u00e8s efficaces mais toxiques. En revanche, on attend plus de la suite de l\u2019\u00e9tude avec les r\u00e9sultats \u00e0 24 mois, \u00e0 36 mois et au-del\u00e0, le reflet du traitement de \u00ab maintenance \u00bb.\u00a0<\/span><\/p>\n

    En effet, l\u2019\u00e9tude se poursuit, avec, \u00e0 24 mois de l\u2019association initiale :<\/p>\n

      \n
    • les patients obtenant la RM4,5 poursuivent avec l\u2019 asciminib en monoth\u00e9rapie pour une ann\u00e9e suppl\u00e9mentaire avant de pouvoir arr\u00eater le traitement ;\u00a0<\/span><\/li>\n
    • les patients qui obtiennent la RM4 poursuivent l\u2019association (ITK + asciminib) jusqu\u2019\u00e0 l\u2019arr\u00eat de traitement ;<\/li>\n
    • et pour ceux qui n\u2019obtiennent pas la RM4, ils continuent leur parcours th\u00e9rapeutique avec uniquement l\u2019ITK comp\u00e9titif de l\u2019ATP au long cours sans asciminib.\u00a0<\/span><\/li>\n<\/ul>\n

      L\u2019asciminib, inhibiteur sp\u00e9cifique de la poche myristoyl (appel\u00e9e STAMP inhibitor <\/i>pour Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket<\/i>) est actuellement commercialis\u00e9 en 3\u00e8me<\/sup> ligne chez des patients intol\u00e9rants ou r\u00e9sistants ; dans les ann\u00e9es \u00e0 venir la courbe d\u2019apprentissage des m\u00e9decins utilisant cet ITK va se peaufiner et son spectre d\u2019utilisation va s\u00fbrement s\u2019\u00e9largir (en 2\u00e8me<\/sup> ligne ?
      \nen association ? Etc.).<\/p>\n

      Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

      L\u2019\u00e9tude pr\u00e9sent\u00e9e ici est prospective et non-randomis\u00e9e, constitu\u00e9e de quatre bras associant l\u2019asciminib \u00e0 un autre ITK (parmi le trio classique imatinib, dasatinib et nilotonib), chaque bras comprenant entre 30 et 32 patients. Au total 144 patients ont \u00e9t\u00e9 recrut\u00e9s sur 3 ans, ce qui reste peu. Cent vingt-cinq patients ont re\u00e7u de l\u2019asciminib et 114 ont pu \u00eatre \u00e9valuables 12 mois apr\u00e8s initiation de l\u2019ITK. C\u2019est la RM4 (soit un taux de BCR::ABL1 inf\u00e9rieur \u00e0 0,01%) qui sera \u00e9valu\u00e9e \u00e0 ce timepoint<\/i>, il s\u2019agit du crit\u00e8re primaire. Cette \u00e9tude n\u2019en reste pas moins ambitieuse sur le papier car \u00e0 24 mois sera \u00e9valu\u00e9 le taux de r\u00e9ponse mol\u00e9culaire (RM), \u00e0 36 mois le taux de treatment-free remission<\/i> (TFR), puis jusqu\u2019\u00e0 60 mois afin d\u2019analyser le taux de perte de r\u00e9ponse peut-on supposer (puisqu\u2019il est question de scruter la durabilit\u00e9 de la TFR). Le sch\u00e9ma de l\u2019\u00e9tude est, d\u2019une certaine mani\u00e8re, adaptatif car le maintien des ITKs et de l\u2019asciminib d\u00e9pendra des r\u00e9ponses \u00e0 24 et \u00e0 36 mois. Il reste \u00e0 esp\u00e9rer de ne pas trop perdre de patients en cours d’essai afin d’\u00e9viter d\u2019avoir de petits effectifs \u00e0 comparer.<\/p>\n

      Apr\u00e8s re-v\u00e9rification par des tests de Chi-2, les caract\u00e9ristiques des patients semblent similaires entre les 4 groupes en ce qui concerne le sexe-ratio, les types de transcrits et les scores ELTS. Nous n\u2019\u00e9tions h\u00e9las pas en mesure de v\u00e9rifier si les distributions d\u2019\u00e2ge \u00e9taient proches ou non entre les diff\u00e9rents bras : la m\u00e9diane d\u2019\u00e2ge globale \u00e9tait de 45,5 ans, avec une m\u00e9diane de 58 ans pour le bras imatinib+asciminib contre 39 ans pour le bras dasatinib+asciminib. En regardant ces statistiques, la diff\u00e9rence reste tout de m\u00eame notable (sans pour autant savoir si elle est significative). Ceci \u00e9tant, ajuster les r\u00e9sultats en fonction de l\u2019\u00e2ge n\u2019est pas n\u00e9cessaire, car l\u2019\u00e2ge est un crit\u00e8re d\u2019indication de traitement. Les taux de RM4 \u00e0 M12 (le crit\u00e8re primaire) dans les diff\u00e9rents bras \u00e9taient les suivants : 32,1% pour le bras nilo+asciminib 20 mg, 41,9% pour nilo+asciminib 40 mg, 33,3%\u00a0pour dasa+asciminib et 42,9% pour ima+asciminib. La p-value<\/i> n\u2019\u00e9tait pas indiqu\u00e9e, nous l\u2019avons calcul\u00e9e : p=0,767 (avec un simple test de Chi-2).<\/p>\n

      Comme \u00e9crit plus haut, il reste \u00e0 souhaiter que les effectifs, d\u00e9j\u00e0 peu importants (\u00e9tant donn\u00e9 qu\u2019il n\u2019y a pas eu de calculs de sample size<\/i>), restent stables d\u2019ici 5 ans. Dans le cas contraire les auteurs risquent de passer au travers de conclusions solides sur les nombreux crit\u00e8res secondaires. En effet des diff\u00e9rences relativement importantes entre bras pourront ne pas \u00eatre consid\u00e9r\u00e9es comme statistiquement significatives si les effectifs sont trop r\u00e9duits, ou \u00e0 l\u2019inverse ils risquent de manquer de puissance si des r\u00e9sultats sont faiblement significatifs. Des incertitudes ne pourront pas \u00eatre lev\u00e9es, ce qui g\u00e9n\u00e9rerait une immense source de frustration. Ceci rappelle bien l\u2019\u00e9cart existant entre une \u00e9tude prospective et un essai clinique de phase 3, et repose aussi la question de l\u2019utilit\u00e9 des crit\u00e8res primaires pr\u00e9coces.<\/p>\n

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